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为明确大脑海绵状畸形（CCM）的临床、遗传和病理特征，来自中国多中心的研究人员分析 290 例手术标本，发现 PIK3CA、MAP3K3 等突变与临床参数相关。该研究为 CCM 的精准诊疗和靶向治疗提供依据。
大脑海绵状畸形（Cerebral cavernous malformations，CCM）是一种影响中枢神经系统毛细血管后内皮细胞的血管疾病，就像隐藏在大脑中的 “定时炸弹”，悄无声息地威胁着人们的健康。它在人群中的患病率约为 0.16 - 0.4%，可引发头痛、癫痫、局灶性神经功能缺损或出血等症状，严重影响患者的生活质量。CCM 分为家族遗传性和散发性两种类型，以往对其遗传分析多集中于遗传性类型，而散发性 CCM 约占病例总数的 85%。近年来，虽然发现 MAP3K3 和 PIK3CA 的功能获得性突变在 CCM 中起重要作用，但 CCM 的突变谱以及基因和病理多样性如何影响其临床和影像学表现仍不明确。为了揭开这些谜团，首都医科大学宣武医院等中国多中心的研究人员开展了一项针对 CCM 的研究，相关成果发表在《Acta Neuropathologica Communications》杂志上，为深入了解 CCM 提供了重要线索。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过多中心队列研究，收集 2013 年 1 月 1 日至 2023 年 5 月 31 日期间来自三个中国参考中心的 290 例有症状 CCM 患者的手术标本。运用全外显子测序（Whole-exome sequencing，WES）、液滴数字 PCR（Droplet digital polymerase-chain-reaction，ddPCR）和靶向 panel 测序等基因分析技术对标本进行检测；同时，对手术标本进行石蜡包埋、切片和染色（包括 HE、Masson 三色染色和免疫组化染色），并借助计算机化图像分析来探究病理特征；还利用统计分析方法研究各种因素之间的相关性。
研究结果如下：
- 基因突变情况：对 290 例手术标本进行基因测序，发现 169 例（58.3%）存在 PIK3CA 基因体细胞错义变异，74 例（25.5%）存在 MAP3K3 基因体细胞错义变异，19 例（6.6%）存在 KRIT1、CCM2 和 PDCD10 基因功能缺失突变，这些突变相互排斥。在 PIK3CA 突变中，p.H1047R 和 p.E545K 较为常见。
- 临床表型与基因型的相关性：具有单一 PIK3CA 突变的患者比单一 MAP3K3 突变和 MAP3K3 & PIK3CA 双突变患者更易出现出血症状，且 PIK3CA p.H1047R 突变患者出血风险高于 p.E545K 突变患者。在非出血性癫痫方面，单一 MAP3K3 突变和 MAP3K3 & PIK3CA 双突变患者的发病风险高于单一 PIK3CA 突变患者。此外，不同突变类型在病变大小、Zabramski 分类、发育性静脉异常（Developmental venous anomaly，DVA）和 MRI 检测到的水肿等方面也存在差异。通过二元逻辑回归分析，发现年龄、病变最大直径、病变位置是癫痫发生的独立危险因素。同时，携带生殖系突变的患者比散发性体细胞突变患者症状出现更早，病变更大。
- 不同突变的病理特征：PIK3CA 突变的病变表现为充满囊液的囊壁、pS6 阳性扩张的毛细血管和新鲜血细胞；MAP3K3 突变和双突变的病变则呈现典型的 CCM 病理特征，如大量不规则扩张的血管腔、丰富的胶原组织和钙化。PIK3CA 突变病变中 KLF4 阳性细胞和 EndMT（SMA 阳性）细胞比双突变病变少，pS6 表达比 MAP3K3 突变病变多。
研究结论和讨论部分表明，该研究全面分析了 CCM 的临床、基因和病理特征，发现不同基因突变与 CCM 的临床结局密切相关。PIK3CA 突变与出血风险增加相关，而 MAP3K3 突变和双突变与非出血性癫痫有关。这一发现有助于临床医生根据患者的基因突变情况进行风险分层和制定个性化治疗方案。同时，研究还发现不同突变类型在 MRI 表现和病理特征上存在差异，提示可以通过 MRI 特征来预测 CCM 的突变亚组，为临床管理提供了重要参考。此外，研究还指出 PIK3CA 突变可能通过影响内皮细胞的凋亡和血管生成，导致 CCM 病变的发展和出血，这为进一步研究 CCM 的发病机制提供了方向。然而，该研究也存在一定局限性，如样本选择偏倚、研究对象主要为亚洲人群等。未来需要开展国际多中心队列研究，以更全面地了解 CCM 突变亚组与临床分类之间的关系。总之，这项研究为 CCM 的临床诊疗和靶向治疗提供了重要依据，具有重要的临床意义和研究价值。
