综述：下一代生物电子医学：非侵入性闭环自主神经调节的前景

本文回顾了生物电子医学的发展历程，从早期电疗法到如今的闭环系统。着重探讨非侵入性闭环自主神经调节（如自主神经造影术（ANG）和脾脏聚焦超声刺激（sFUS））在多种疾病治疗中的应用及潜力，为精准医疗提供新思路。

　　

生物电子医学的发展历程

生物电子医学历史悠久，可追溯至古埃及，当时人们利用电鱼产生的治疗性电击来缓解头痛，这是有记录以来最早的非侵入性神经调节实例。早期希腊医生也用类似方法治疗痛风和关节炎等疾病。到了 18 世纪后期， Luigi Galvani 通过实验证明了电刺激可使青蛙腿部肌肉收缩，随后 Alessandro Volta 发明电池，推动了电在治疗瘫痪和缓解疼痛方面的应用。19 世纪后期，心脏监测技术取得突破，Augustus Waller 利用毛细管静电计捕捉到粗略的心跳信号，Willem Einthoven 则通过改进技术，用弦线电流计产生了 PQRST 波形，开启了生物电子医学的新时代。

从 20 世纪 50 年代到 21 世纪初，生物电子医学领域取得了指数级增长，心脏起搏器、深部脑刺激（DBS）、脊髓刺激（SCS）、外周假肢和可穿戴健康技术等不断发展。这些创新不仅革新了治疗手段，还为闭环生物电子系统奠定了基础，尤其是在自主神经系统调节方面。如今，侵入性和非侵入性方法都能利用实时生理数据，为包括神经免疫疾病在内的多种病症提供动态、适应性的治疗。

关键技术的演进

1. 心脏起搏器的发展：心脏起搏器的发展历程是生物电子医学进步的重要体现。18 世纪， Luigi Galvani 发现生物电，为电刺激治疗奠定了理论基础。20 世纪 50 年代，现代起搏器开始发展，最初是由 Paul Zoll 开发的外部台式起搏器，虽具有开创性意义，但存在体积庞大、电压高导致患者不适以及依赖外部电源等缺点。1957 年，Earl Bakken 和 C. Walton Lillehei 推出了首款电池供电的便携式起搏器，这是迈向小型化和可穿戴 / 植入式系统的重要一步。1958 年，Ake Senning 和 Rune Elmqvist 成功将完全植入式起搏器植入人体，使心脏传导阻滞患者能够获得可靠的长期起搏支持。此后，起搏器不断发展，从早期的固定频率装置逐渐演变为能够根据患者活动水平调整心率的速率响应型起搏器，如今的现代起搏器已成为闭环系统，可实时感知生理参数并调整输出，更有效地模拟自然心脏功能。
2. 深部脑刺激和脊髓刺激技术：20 世纪 80 年代，深部脑刺激（DBS）作为治疗运动障碍（尤其是帕金森病）的革命性方法应运而生。与不可逆的损毁技术相比，DBS 具有可调节、可逆的神经调节优势。1997 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准 Medtronic DBS 系统用于治疗特发性震颤，2003 年又批准其用于帕金森病治疗。2018 年，该系统还获批用于治疗对至少三种抗癫痫药物无反应的成人局灶性癫痫。20 世纪 90 年代后期和 21 世纪初，闭环 DBS 系统逐渐发展起来，能够根据实时神经信号调整刺激，使神经调节更加精准。不过，直到 2020 年，Medtronic 的 Percept^? with Brainsense DBS 系统才获批用于帕金森病的临床治疗。

脊髓刺激（SCS）在 20 世纪 60 年代至 21 世纪初也取得了显著进展，主要用于疼痛管理和脊髓损伤患者的运动功能恢复。早期 SCS 系统主要调节疼痛通路，后来则融入了更先进的神经刺激技术以辅助运动恢复。21 世纪初，闭环 SCS 系统开始出现，可根据实时生理反应调节电信号，增强了 SCS 在疼痛管理和运动功能恢复方面的治疗潜力。目前，Saluda 和 Medtronic 的闭环 SCS 系统已分别于 2022 年和 2024 年获得 FDA 批准用于疼痛管理，Onward Medical 也已申请首个用于治疗脊髓损伤的 DeNovo 闭环 SCS 系统。3. 其他相关技术的发展：20 世纪 80 年代开发的经颅磁刺激（TMS）是一种非侵入性调节大脑活动的生物电子方法，最初用于诊断，后来被探索用于治疗抑郁症。2008 年，FDA 批准 TMS 用于治疗抑郁症，近期非侵入性闭环 TMS 在不同神经和精神疾病治疗中的试验显示出不同的疗效。在中风康复治疗中，闭环 TMS 可促进神经可塑性和运动功能恢复。此外，可穿戴生物电子设备在 20 世纪后期开始兴起，从 20 世纪 70 年代的早期心率监测器到 21 世纪的可穿戴除颤器，这些技术已成为健康监测的重要组成部分。同时，假肢技术也取得了快速发展，从 20 世纪 60 年代的肌电假肢到 21 世纪初的侵入性脑机接口（BCI）技术，使假肢的功能和用户满意度得到了显著提升。

非侵入性闭环生物电子医学的现状

1. 非侵入性技术的分类与特点：非侵入性操作通常不需要切开或穿透身体，而是采用外部设备、成像或治疗手段，避免对身体造成物理性侵入。与之相对，微创操作需要进行小切口或轻微干预，对组织造成的创伤较小；侵入性操作则涉及对身体的深度穿透，往往需要较大的切口或将器械、设备深入插入组织、器官或体腔，会导致更多的组织损伤、更长的恢复时间和更高的并发症风险。例如，非侵入性闭环可穿戴设备已被开发用于治疗脑瘫相关的足下垂，通过将神经刺激与足部加速度同步，显著改善了患者的步态；非侵入性可穿戴设备在治疗特发性震颤方面也显示出疗效并获得批准。
2. 非侵入性闭环生物电子医学的研究进展：近年来，生物电子医学从基础科学和诊断领域迅速扩展到治疗领域，一些系统已接近实现闭环实施，并具备商业可行性。美国国立卫生研究院（NIH）的 Stimulating Peripheral Activity to Relieve Conditions（SPARC）计划推动了该领域的发展，致力于绘制、表征和理解人类神经系统对器官功能的调节和响应机制。例如，SPARC 计划下的 Center for Autonomic Nerve Recording and Stimulation Systems（CARSS）团队正在开发用于记录和刺激外周神经的开源解决方案。

与此同时，美国国防高级研究计划局（DARPA）通过多个项目加速了神经调节技术的发展，包括 Reliable Neural-Interface Technology（RE-NET）、Next-Generation Nonsurgical Neurotechnology（(N3) ）和 Electrical Prescriptions（ElectRx）等项目。其中，ElectRx 项目旨在推进对周围神经系统的理解，并支持开发用于治疗各种急性和慢性免疫疾病及传染病的新型侵入性和非侵入性技术，同时致力于开发基于闭环神经调节的解决方案，根据定义的生理和分子生物标志物持续校准治疗方案。

前沿发展：诊断与治疗

1. 诊断技术的突破：NIH 和 DARPA 项目的研究成果为生物电子医学在诊断和治疗方面带来了范式转变。在 BCI 假肢领域，记录和解码神经元群体活动以控制机器人手臂的技术已在临床前研究和人体试验中取得显著进展。研究团队通过提高植入式电极的空间分辨率和改进算法，以及采用微创神经血管电极记录方法结合机器学习和深度学习算法，能够更准确地将神经信号转化为可操作的假肢活动指令。

除了脑机接口，外周神经元机器接口如今也能够检测从身体传递到大脑的神经元信号，并实时解码这些信息。例如，通过外周侵入性自主神经造影术（ANG）记录，能够揭示外周皮肤交感神经的活动情况，为诊断心律失常或心脏病患者的压力反射活动提供依据。近年来，对器官功能障碍和内部炎症相关的内感受信号的解码也受到了神经技术领域的关注，研究发现，迷走神经和交感神经元结构能够对炎症和感染进行解码。此外，生理波形数据（如心电图、呼吸图和体温）可用于预测严重炎症（如败血症）的严重程度，甚至能够基于记录的生理时间序列变化预测特定病原体感染。2. 治疗技术的创新：在治疗方面，自主神经系统的调节成为研究热点。炎症反射是一种调节免疫反应的神经回路，通过电刺激迷走神经的抗炎反射弧，可激活脾脏介导的对免疫细胞中细胞因子释放的抑制作用，从而调节炎症反应。微创植入式迷走神经刺激（miVNS）已在多种实验模型中显示出显著降低细胞因子产生和减轻疾病严重程度的效果，在类风湿关节炎和克罗恩病等炎症性疾病的临床治疗中也展现出了潜力。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）和经皮颈迷走神经刺激（tcVNS）作为非侵入性替代方法，也具有抗炎作用，在治疗败血症、中风和抑郁症等疾病方面受到关注。

此外，通过对脾脏应用外部超声进行治疗的方法也取得了进展。研究发现，聚焦超声刺激（sFUS）脾脏能够直接调节抗炎反应，在治疗类风湿关节炎等炎症性疾病的早期临床试验中显示出良好前景，目前正在进行针对克罗恩病治疗的大型试验。同时，sFUS 在治疗心肌炎、肺动脉高压和炎症性气道疾病（如哮喘和慢性阻塞性肺疾病）等方面也展现出潜力，能够减轻呼吸道炎症，减少嗜酸性粒细胞在呼吸道组织中的积累。

未来展望：个性化医疗与闭环神经调节

1. 个性化诊断与治疗的潜力：非侵入性自主生物电子医学有望在医疗保健领域引发革命性变化。通过整合生理和 ANG 测量数据，能够在患者出现症状之前快速诊断病原体感染，为精准治疗提供依据。结合自主反应数据和分子样本分析，未来的模型可能能够预测特定病原体感染，并及时通知临床医生，从而实现更精准的抗生素使用，减少抗生素耐药性的产生。此外，这种诊断方法还可以帮助识别新的病原体，在疫情防控方面发挥重要作用，实现对疾病的早期检测和干预，降低大规模疾病传播的风险。
2. 闭环神经调节的优势与挑战：闭环神经调节技术的发展为治疗多种疾病提供了新途径。一些疾病的发生与身体内环境稳态机制的改变有关，自主神经设定点（包括中枢自主网络（CAN）和迷走神经抗炎反射）可能因遗传和环境因素发生变化。生物电子医学的闭环系统能够通过调节自主神经设定点来缓解疾病症状，例如在自身免疫性疾病（如类风湿关节炎和炎症性肠病）和脑部疾病（如癫痫、tau 蛋白病、疼痛等）的治疗中具有潜在应用价值。目前已有研究表明，自主神经设定点具有可塑性，可通过特定的干预措施进行调节。

然而，闭环神经调节技术在发展过程中也面临一些挑战。例如，超声神经调节虽然能够提供有针对性的精确刺激，但会激活传入和传出神经通路，增加了闭环控制系统设计的复杂性。此外，目前对于超声敏感离子通道在神经元中的表达模式以及神经和非神经细胞传递免疫信息的机制了解还不够深入，需要进一步研究以优化闭环系统设计。在败血症治疗方面，虽然对其病理机制的理解不断深入，但仍需要开发能够实时预测免疫反应的工具，以便更好地指导临床治疗。}