综述：BATF 在免疫细胞分化和自身免疫性疾病中的作用

这篇综述聚焦于碱性亮氨酸拉链转录因子（BATF），阐述其在免疫细胞分化和功能调节中的关键作用，以及在多种自身免疫性疾病（如炎症性肠病、多发性硬化症等）发展中的影响，为理解疾病发病机制和开发新疗法提供重要参考。

　　

BATF 家族及其功能

BATF 的表达

BATF 最初从受 Epstein-Barr 病毒（EBV）刺激的人 B 细胞基因文库中分离出来。早期研究发现，EBV 感染后人 B 细胞中 BATF 表达显著增加，表明其参与病毒感染的早期反应。BATF 基因位于人 14 号染色体 14q24，由三个外显子组成，编码 304 个核苷酸（包括起始密码子和完整的 DNA 结合结构域 DBD）以及 530 个核苷酸（涵盖 bZIP 结构域的第一个亮氨酸及其他 C 末端残基）。与 AP-1 家族其他成员不同，BATF 缺乏额外的反式激活结构域，但它的 bZIP 结构域能与 Jun/Fos 等其他 AP-1 因子形成同源或异源二聚体，通过结合 TRE（12-O - 十四烷酰佛波醇 - 13 - 乙酸酯反应元件）或 CRE（cAMP 反应元件），竞争性抑制 Jun/Fos 二聚体的活性，从而调节靶基因的表达。此外，BATF2 具有类似 Fos 的额外 C 末端结构，但其功能尚不清楚。BATF、BATF2 和 BATF3 在免疫系统中具有独特的表达模式和功能，主要表达于各种免疫细胞及其前体，包括造血干细胞、淋巴细胞和髓细胞等。在造血干细胞中，G-CSF/STAT3 信号诱导 BATF 表达，限制细胞更新并促进淋巴样分化；在 CD4⁺T 细胞中，IL-6/STAT3 信号激活 BATF，促进 Th17 和 Tfh 细胞分化；BATF 还可通过 TLA1/STAT6 信号通路促进 Th9 细胞分化和 IL-9 产生。此外，BATF 在 Treg 细胞分化和功能、效应 CD8⁺T 细胞分化以及 B 细胞分化、抗体产生等过程中都发挥着重要作用。BATF3 则促进 CD8⁺T 细胞增殖和记忆细胞分化。BATF2 在 M1 巨噬细胞和 Th1 细胞中表达，可增强巨噬细胞中促炎因子的表达，有助于抵御肺炎克雷伯菌感染。

BATF 的结合与修饰

BATF 作为 bZIP 家族成员，能与 AP-1 及其成员（如 c-Jun 和 Fos）形成异源二聚体，共同调节多种免疫相关基因的表达。BATF-AP-1 复合物在免疫细胞功能调节中起核心作用，它与 IRF 家族的合作进一步扩展了其在免疫细胞分化和功能中的作用。IRF 家族是另一类重要的转录因子，主要调节免疫反应、抗病毒反应和炎症反应。IRF4 和 IRF8 可与 BATF 家族转录因子形成复合物，通过直接相互作用、与特定基因调控区域共结合或影响彼此的转录活性来发挥作用。BATF/Jun 异源二聚体可与 IRF4 或 IRF8 形成三聚体复合物，结合到称为 AICE 的共享序列上，在免疫反应激活、细胞命运决定、免疫耐受和抗肿瘤免疫等过程中发挥重要作用。除了与 AP-1 和 IRF 家族的相互作用外，BATF 的磷酸化修饰在调节其功能方面也起着重要作用。丝氨酸 - 43 磷酸化影响 BATF 与 DNA 的结合和基因调控，虽然 Ser43 磷酸化会阻止 DNA 结合，但 BATF 抑制 AP-1 介导的基因转录的功能不受影响，且磷酸化的 BATF (S43D) 异源二聚体对核定位或与 Jun 的二聚化没有显著影响。研究还发现，40% 的 bZIP 蛋白含有与丝氨酸 - 43 类似的潜在磷酸化位点，表明存在类似的调控机制。

BATF 家族的补偿机制

BATF 家族成员（包括 BATF、BATF2 和 BATF3）在调节免疫系统功能方面发挥着关键作用，尤其是在免疫细胞的分化、激活和免疫反应中。尽管这三种蛋白质在结构和功能上存在一定冗余，但它们在不同细胞类型中的作用有所不同。当某个成员出现缺陷或功能障碍时，家族成员之间的补偿机制可以部分或完全恢复免疫功能。在树突状细胞（DCs）中，BATF、BATF2 和 BATF3 的功能密切相关。BATF3 对 CD103⁺和 CD8α⁺树突状细胞的发育至关重要，BATF3 缺陷的小鼠树突状细胞功能显著受损，导致 T 细胞免疫反应减弱。然而，BATF 可以部分补偿 BATF3 的缺失，恢复树突状细胞的功能。BATF2 和 BATF3 在免疫细胞分化，特别是树突状细胞的免疫反应中存在功能重叠。在弓形虫感染或 IL-12 诱导的情况下，BATF2 缺陷的小鼠肺部 CD103⁺DC 数量减少，树突状细胞的免疫耐受减弱，而 BATF2 可以部分补偿 BATF3 缺陷导致的 CD103⁺DC 缺陷。此外，BATF3 可以在 BATF 缺失的情况下恢复某些功能，如 Th17 细胞产生 IL-17、Th2 细胞产生 CTLA-3 和 IL-10 等。在黏膜炎症中，BATF 敲除小鼠 Th9 细胞分化缺陷和 IL-9 产生不足可由 TL1A 补偿。在 B 细胞类别转换重组（CSR）过程中，BATF 和 BATF3 也具有重叠功能，BATF 缺失时，BATF3 的存在可部分恢复 B 细胞功能。

BATF 调节免疫细胞的分化和功能

先天免疫细胞

1. 固有淋巴细胞（ILCs）：ILCs 根据表达的转录因子分为 ILC1、ILC2 和 ILC3，分别与 Th1、Th2 和 Th17 细胞相对应。BATF 在 ILCs 的发育和分化中起关键调节作用。IL-7 信号通过 STAT3/6 途径诱导 ILC 祖细胞中 BATF 的表达，BATF 在骨髓 ILC 祖细胞和小肠成熟 ILC 亚群中表达尤为突出。BATF 支持 ILCs 的造血，促进从共同淋巴祖细胞（CLPs）向 ILC 祖细胞的转变，对大多数 ILC 群体（包括 ILC1、ILC2 和 ILC3）的正常发育至关重要，同时对周围 ILC 的增殖和效应细胞因子的产生也必不可少。
   • ILC1 细胞主要产生干扰素 -γ（IFN-γ），BATF 缺陷的小鼠肝脏和小肠中 ILC1 和 NK 细胞的 IFN-γ 表达显著降低，表明 BATF 对调节 ILC1 细胞的活性和功能至关重要，影响机体对微生物入侵的免疫反应。
   • ILC2 细胞在 IL-33、IL-25 和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的激活下产生 IL-4、IL-5 和 IL-13 等细胞因子，参与过敏反应和抗寄生虫感染。BATF 缺陷会损害 ILC2 细胞分化，减弱免疫保护，加重疾病严重程度，同时导致 ILC2 细胞因子产生减少。在蠕虫感染模型中，BATF 缺陷会损害 iILC2 细胞的产生，而在 2 型呼吸道疾病中，BATF 在 CD45RA⁺ILC2 细胞向 CD45RO⁺ILC2 细胞的转变中起关键作用。
   • ILC3 细胞在 IL-7、IL-23 和 IL-18 的诱导下产生 IL-22、IL-17A、GM-CSE 和 IFN-γ 等细胞因子，帮助对抗真菌和细胞外微生物。BATF 与 c-Maf 在 NCR（自然细胞毒性触发受体）阳性 ILC3 中协同调节 RORγT 表达，促进 ILC3 表型。在艰难梭菌感染的小鼠模型中，BATF 缺陷会减少小肠中 RORγT 阳性 ILC3 细胞的数量，降低 IL-22 的产生。
2. 树突状细胞（DCs）：DCs 是连接先天免疫和适应性免疫反应的造血细胞，其前体迁移到各种组织和淋巴器官，分化为不同亚型。研究发现，BATF 在激活的浆细胞样 DC（pDCs）中高表达，在激活过程中，BATF 重塑 pDCs 的染色质景观，重编程基因转录，并通过直接结合 Zfp366 基因区域，诱导转录调节因子 DC-SCRIPT 的表达，从而抑制 pDCs 中 IFN I 基因的转录。BATF3 是 CD8α⁺DCs 发育的关键因子，其缺失会导致 CD8α⁺DC 形成受损，影响感染期间的交叉呈递能力，使小鼠对病毒感染和肿瘤的 CD8⁺T 细胞反应减弱。在感染利什曼原虫的小鼠模型中，BATF3 缺陷会严重损害 CD8α⁺DC 和 CD103⁺DC 亚型的形成，导致皮肤病变加重、寄生虫负荷增加和疾病抵抗力下降。

淋巴细胞

1. Th17 细胞：Th17 细胞的分化由 IL-6、IL-21 和 TGF-β 刺激引发，导致 RORγT 和 RORα 上调，进而产生 IL-17A、IL-17F 和 IL-22 等细胞因子，在多种炎症和自身免疫性疾病的发病机制中起关键作用。研究表明，在 Th17 极化条件下，BATF 通过直接结合 IL-21 等基因的启动子和基因间区域并招募 CTCF，介导 Th17 细胞分化。BATF 缺陷的小鼠 Th17 细胞分化显著受损，关键分化因子 RORγT 和 IL-21 无法检测到，即使在体外添加 IL-21 或过表达 RORγT，也无法恢复 IL-17 的表达。此外，BATF 缺陷的小鼠 Th17 细胞中 IL-23 受体（IL-23R）表达降低，影响其增殖和存活。
   • 在 Th17 细胞分化过程中，BATF 主要与 JunB 形成异源二聚体，结合到 IL-17A 的启动子和基因间区域发挥作用。T 细胞受体（TCR）刺激可增强 BATF 与 IRF4 在顺式调控区域的结合，加强 BATF 与其他关键转录因子的相互作用。
   • 从代谢角度来看，线粒体呼吸在 Th17 细胞发育过程中增加，线粒体氧化磷酸化促进 BATF 表达，抑制线粒体 ATP 合酶会损害 Th17 细胞发育和功能，但 BATF 过表达可抵消这种影响。
2. Tfh 细胞：Tfh 细胞的分化主要由 IL-21 激活 STAT3 调节，Bcl-6 是主要的转录因子。在自身免疫性疾病中，Tfh 细胞促进 B 细胞增殖和自身抗体产生。BATF 在 Tfh 细胞中高表达，直接结合 Bcl-6 等 Tfh 相关基因的启动子区域，缺失 BATF 会损害 Tfh 细胞分化。BATF 与 IRF4 形成复合物，与 STAT3 和 STAT6 相互作用，结合到 IL-4 基因的非编码序列 2（CNS2）区域，促进 IL-4 产生。IL-6/STAT3 和 IL-4/STAT6 信号通路也参与调节 Tfh 细胞中 BATF 的表达，增强 IL-4 产生。
   • 在过敏性哮喘模型中，BATF 缺陷的小鼠哮喘症状减轻，肺部嗜酸性粒细胞和淋巴细胞减少，IL-4、IL-5 和 IL-13 等细胞因子显著降低。在肝移植中，Tfh 细胞通过分泌 IL-21 促进 B 细胞激活和抗体产生，导致移植排斥，而他克莫司治疗可减少 BATF/Jun/IRF4 复合物的形成，降低 IL-21 产生，减少 Tfh 细胞比例，降低 Bcl-6 和 IL-6 表达，提高移植肝的存活率，减轻移植排斥。
3. Th2 细胞：Th2 细胞分化由 IL-4/STAT6 和 IL-2/STAT5 信号通路驱动，产生 IL-5、IL-9、IL-13 和 IL-24 等细胞因子，在抗细胞外寄生虫免疫和过敏性疾病中起关键作用。BATF 在调节 Th2 细胞中 II 型细胞因子（尤其是 IL-4）的产生方面起关键作用。在蠕虫感染的小鼠模型中，BATF 缺陷会导致 Tfh 和 Th2 细胞产生受损，CD4⁺T 细胞中 IL-4 和 IL-13 等细胞因子产生减少。BATF 与 Th2 细胞中 II 型细胞因子基因座的 AP-1 位点调节区域密切相关，BACH2 与 BATF 形成的复合物与 IRF4BATF 复合物存在功能拮抗，影响 Th2 细胞分化和细胞因子产生。
4. Th9 细胞：Th9 细胞在 TGF-β 和 IL-4 的联合刺激下从初始 T 细胞分化而来，主要功能是产生 IL-9。BATF 对 Th9 细胞的功能至关重要，在过敏性哮喘中发挥重要作用。BATF 与 IRF4 形成复合物激活 IL-9 基因的表达，BATF 缺失会显著降低 Th9 细胞相关基因的表达，增加 BATF 表达可部分恢复 IL-9 水平。IRF8 与 BATF 协同进一步增强 IL-9 转录。TL1A 可诱导 Th9 细胞分化，增加 BATF 和 BATF3 的表达，促进 IL-9 产生。1,25 - 二羟基维生素 D3 通过抑制 AhR 减少 BATF 表达，降低 Th9 细胞中 IL-9 的产生。Toll 样受体 2（TLR2）通过上调 BATF 转录促进 Th9 细胞分化。
5. Treg 细胞：调节性 T（Treg）细胞主要维持自身免疫耐受，参与自身免疫性疾病、肿瘤等疾病的发病机制。BATF 在效应 Treg（eTreg）细胞的分化和维持中起关键作用，BATF 缺陷会影响其生成和增殖。在黑色素瘤患者中，T 细胞在 FOXP3 和 BATF 等转录因子的影响下表达大量 Treg 免疫抑制和稳定性维持分子，促进 Treg 细胞极化。BATF 是 Treg 细胞迁移到非淋巴组织所必需的，它与 IRF4 直接或间接调节 Treg 细胞的分化、免疫抑制功能以及组织驻留 Treg 细胞的分化和发育。在肺癌肿瘤微环境（TME）中，BATF 是 Treg 细胞的关键分化相关转录因子，高表达 BATF 与癌症预后不良相关。而 BATF3 被认为是 Treg 细胞分化的转录抑制剂，BATF3 和 IRF4 结合到 FOXP3 基因座抑制 FOXP3 表达和 FOXP3⁺Tregs（iTregs）的产生。
6. 影响 CD8⁺T 细胞分化：BATF 在 CD8⁺T 细胞的功能中起关键作用，对效应 CD8⁺T 细胞的早期分化至关重要。在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）后，效应 CD8⁺T 细胞中 BATF 表达显著增加，并在记忆 CD8⁺T 细胞中持续存在。缺乏 BATF 的初始 CD8⁺T 细胞无法正常分化为效应 CD8⁺T 细胞。
   • BATF 在效应 CD8⁺T 细胞中通过与 c-Jun、JunB 和 JunD 等分子形成异源二聚体发挥作用，这些异源二聚体主要与 IRF4 结合，集中在 AICE 序列区域。BATF 可以结合并促进多种与效应分化相关的转录因子（如 T-bet、Blimp-1 和 Runx3）以及细胞因子受体和信号分子（如 IL-2R 和 STATs）的表达，同时抑制这些转录因子和细胞因子信号通路的下游分子（如 IFN-γ 和颗粒酶 B），这种现象被称为 “相干前馈回路”，有助于稳定效应细胞的分化。
   • 在慢性感染中，CD4⁺T 细胞分泌的 IL-21 对维持 CD8⁺T 细胞的抗病毒活性至关重要，IL-21 促进 BATF 在 CD8⁺T 细胞中的持续表达，与 IRF4 结合维持 Blimp-1 的表达，使 CD8⁺T 细胞继续发挥功能。
   • 在慢性感染中，CD8⁺T 细胞分为 Ly108⁺Tcf-1⁺祖细胞、Ly108^?CX3CR1^?终末耗竭细胞和 CX3CR1⁺细胞毒性效应细胞三个亚群。BATF 在移植排斥和癌症治疗中也发挥着重要作用，缺乏 BATF 的 CD8⁺T 细胞无法有效浸润移植物，不产生攻击移植物所需的细胞因子和效应分子，而表达 BATF 和 IRF4 的 CAR T 细胞具有增强的抗肿瘤功能和增殖能力。然而，BATF 和 IRF4 在耗竭的 CD8⁺T 细胞中表达也会升高，BATF 通过与 AP-1 家族成员合作调节免疫检查点基因（如 PD-1 和 LAG-3）的表达，IRF4 进一步促进 CD8⁺T 细胞的耗竭状态。
7. 调节 B 细胞功能：B 细胞在自身免疫性疾病（如 SLE 和 pSS）中起关键作用，其功能受 Tfh 细胞分泌的细胞因子调节。BATF 在 B 细胞中至关重要，BATF 缺陷的小鼠在抗原刺激后无法形成生发中心，抗体类别转换受阻。虽然 B 细胞增殖正常，但 μ 种系转录本（GLT）水平与正常小鼠相似，IgM 水平略有降低，其他类型的 GLT 显著减少，其他免疫球蛋白类型几乎检测不到