载脂蛋白 E ε4状态与阿尔茨海默病风险的关联：一项具有关键意义的荟萃分析

为探究载脂蛋白 E ε4（APOE ε4）状态在预测阿尔茨海默病（AD）中的作用，研究人员开展相关荟萃分析。结果显示 APOE ε4是 AD 患者无病生存的风险因素。这有助于理解 AD 发病机制，为 AD 的预测和防治提供依据。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种逐渐发展的神经退行性疾病，主要影响 65 岁以上人群。得了这种病，患者会慢慢失去生活自理能力，记忆力越来越差，行为认知也会出现问题，还可能有神经精神方面的异常，这对他们的生活质量影响极大。随着全球人口老龄化加剧，每年新确诊的 AD 患者数量不断增加，这给患者家庭和整个社会都带来了沉重的负担。

更麻烦的是，导致 AD 痴呆的神经退行性变化，其实在临床症状出现前约 20 年就开始了，而且目前还没有办法治愈 AD 相关痴呆。所以，研究重点就放在了 AD 的前驱期和临床前期，希望能提前预测疾病风险，从而实现有效预防和治疗。

在众多影响因素中，载脂蛋白 E（apolipoprotein E，apoE）备受关注。它是一种 34kDa 的糖蛋白，主要由肝脏细胞（超过 90%）产生，大脑中的星形胶质细胞也会生成。APOE 基因有三种主要变体：ε²、ε³和 ε⁴ ，其中 ε³最为常见。有研究表明，血浆中 apoE 表达低与 AD 风险增加有关，APOE ε⁴基因型可能通过影响血浆中 apoE 的表达来增加 AD 风险。不过，APOE ε⁴状态与 AD 前瞻性风险之间的关系还不明确。有些研究发现了两者之间的联系，但也有研究并未证实这一关系，比如 Elin Dybjer 等人在 2023 年的研究。

为了弄清楚 APOE ε⁴状态与 AD 风险之间的关系，延边大学附属医院神经内科等机构的研究人员开展了一项荟萃分析。该研究成果发表在《BMC Neuroscience》上。

研究人员为了开展这项研究，主要做了以下工作：

1. 文献检索：使用关键词 “（“APOE” OR “Apolipoprotein E”） AND （“Alzheimer”）” 在 PubMed、Cochrane Library 和 Embase 数据库中进行全面检索，检索时间范围是 2001 - 2023 年。同时，还查看了符合条件文章的参考文献，以找到更多相关研究。最后由两名研究人员根据纳入和排除标准对文章进行评估。
2. 数据收集：两名研究人员负责收集数据，遇到分歧通过讨论或咨询第三位研究人员来解决。收集的数据包括第一作者、发表年份、研究设计、研究人群来源、病例数、随访时间和截断值生成方法等。
3. 统计分析：使用 HRs（风险比，hazard ratios）和 95% CIs（置信区间，confidence intervals）来评估 APOE ε⁴基因状态与 AD 之间的关联。当无法获取单变量和多变量 HRs 时，采用 Parmar 等人的方法进行估计。用 RevMan 5.3 和 STATA 12.0 软件进行统计分析，通过 Egger’s 和 Begg’s 检验评估偏倚。

下面来看研究结果：

1. 研究筛选结果：最初在三个数据库中分别检索到 448、1124 和 0 篇文章，去除会议摘要和重复文章后，得到 91 篇符合初步要求的文章。进一步筛选后，排除不符合要求的文章，最终纳入 22 篇合格文章，这些文章共涉及 571,800 个病例。
2. 研究特征：这些文章发表于 1987 - 2017 年，其中 7 项研究为回顾性研究，15 项为前瞻性研究。研究样本量从 75 到 495,942 不等，研究在多个国家开展，包括亚洲（中国、日本、韩国）、瑞典、德国、英国、澳大利亚、西班牙和美国。患者随访时间为 18 个月到 23 年。
3. 研究质量评价：使用 CRITICAL APPRAISAL OF PROGNOSTIC STUDIES 工具评估研究质量，发现大多数高质量文章为回顾性研究。部分研究由于非盲法或非随机化设计，存在高风险或不明确的偏倚风险。还有一些研究因信息缺失，在客观测量和结果标准方面存在偏倚风险。
4. 主要结果 - DFS（无病生存，Disease - free survival）：22 项研究报告了 APOE ε⁴状态与 AD 风险的关系。固定效应模型分析显示有显著意义（HR = 1.840；95% CI = 1.739 - 1.940；P = 0.000；I² = 93.1%），随机效应模型分析结果为（HR = 2.033；95% CI = 1.589 - 2.602）。敏感性分析表明结果稳定，未检测到明显的发表偏倚。亚组分析发现，不同地区、研究设计和截断值方法的亚组均显示出显著关联，其中采用 ROC 曲线（受试者工作特征曲线，receiver operating characteristic curve）截断值方法的亚组异质性为 0.0%，说明不同截断值方法是 DFS 异质性的来源。

研究结论和讨论部分表明：该荟萃分析首次阐明了 APOE ε⁴状态对 AD 预测的重要性。虽然研究存在一些局限性，如研究存在异质性、部分研究质量不高、纳入研究人群和语言有局限性等，但总体上表明 APOE ε⁴状态会增加 AD 事件的风险。这一结论为 AD 的早期预测和干预提供了重要依据，有助于进一步理解 AD 的发病机制，后续还需要更多高质量、大样本的随机对照试验（RCT）来进一步验证这些结论 。