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为解决 PTEN 缺失的抗 HER2 耐药乳腺癌治疗难题，研究人员开展了 CD36 抑制联合 PI3K 抑制剂治疗该疾病的研究。结果发现二者联用可协同增强抗增殖效果。这为开发基于 PI3K 抑制剂的联合治疗方案提供了新思路，有望改善患者预后。
在乳腺癌的治疗领域，HER2 阳性乳腺癌一直是研究的重点对象。大约 20% 的乳腺癌患者属于 HER2 阳性亚型，这类患者面临着高复发、高转移风险以及较差的预后。HER2 靶向疗法，如曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕妥珠单抗（pertuzumab）等，虽然显著改善了患者的无进展生存期和总生存期，但癌症复发问题依旧突出，主要原因是 PI3K 信号通路因 PIK3CA 突变和 / 或 PTEN 缺失而激活，导致肿瘤细胞对 HER2 靶向治疗产生耐药性。因此，寻找新的联合治疗方案迫在眉睫。
国立成功大学的研究人员针对这一问题展开研究。他们假设抑制脂肪酸（FA）代谢相关蛋白 SCD-1 或 CD36，可能增强 PI3K 靶向药物的疗效。经过一系列实验研究，最终得出结论：同时抑制 PI3K/AKT/mTOR 信号通路和外源性 FA 摄取，能够协同减少抗 HER2 耐药且 PTEN 缺失的乳腺癌细胞的增殖。这一研究成果发表在《Cancer & Metabolism》上，为 PTEN 缺失的抗 HER2 耐药乳腺癌患者带来了新的治疗希望，为联合治疗方案的开发提供了重要的理论依据。
研究人员开展研究时用到了多个关键技术方法。在细胞实验方面，采用细胞培养技术，培养了 MDA-MB-231、SK-BR-3 和 HCC1569 等乳腺癌细胞系；运用抑制剂处理技术，用 alpelisib、inavolisib、A939572 和 SSO 等抑制剂处理细胞；利用细胞增殖检测技术，通过 WST-1 试剂检测细胞增殖情况；还使用蛋白质免疫印迹（Western blotting）技术，检测相关蛋白的表达水平。在数据分析方面，运用组合指数（CI）评估药物联合治疗的效果，通过统计分析确定实验结果的显著性。
研究结果具体如下：
- HER2 阳性乳腺癌中 SCD-1 和 CD36 的双重激活：通过对不同乳腺癌细胞系的研究发现，HER2 阳性的 SK-BR-3 和 HCC1569 细胞相较于 HER2 阴性的 MDA-MB-231 细胞，表达更多的 SREBP、SCD-1 和 CD36，且在 PTEN 缺失导致 PI3K/AKT/mTOR 通路持续激活的 HCC1569 细胞中，这种上调更为明显。这表明 HER2 阳性乳腺癌细胞中，PI3K/AKT/mTOR 激活可能上调从头脂肪生成和外源性 FA 摄取。
- PI3K 抑制剂对 HER2 阳性乳腺癌细胞中 SCD-1 和 CD36 表达的影响：PI3K 抑制剂 alpelisib 和 inavolisib 能够降低 HER2 阳性乳腺癌细胞系的增殖，其中 SK-BR-3 细胞对这两种抑制剂更为敏感。同时，抑制剂阻断 PI3K/AKT/mTOR 信号通路后，SK-BR-3 和 HCC1569 细胞中从头脂肪生成相关的 SCD-1 蛋白显著减少，SREBP1 蛋白在 SK-BR-3 细胞中也下降；而在 HCC1569 细胞中，PI3K 抑制剂上调了 CD36 的表达。这说明 PI3K/AKT/mTOR 信号在调控 HER2 阳性乳腺癌细胞的从头脂肪生成中起重要作用，且 PI3K 抑制剂可通过抑制 SCD-1 表达减少单不饱和脂肪酸（MUFAs）的产生。
- SCD-1 与 PI3K 抑制剂联合治疗对 PTEN 缺失的抗 HER2 耐药乳腺癌的影响：使用 SCD-1 抑制剂（A939572）处理 HCC1569 细胞，虽能剂量依赖性地抑制细胞增殖，但与 alpelisib 或 inavolisib 联合使用时，对细胞增殖的抑制效果仅呈现有限的相加作用。并且，单独使用 A939572 或与 PI3K 抑制剂联合使用时，SCD-1 蛋白表达均显著增加。这表明在 PTEN 缺失的抗 HER2 耐药乳腺癌中，SCD-1 抑制与 PI3K 抑制联合治疗的效果不佳。
- 血清耗尽对 PTEN 缺失的抗 HER2 耐药乳腺癌细胞的影响：当 HCC1569 细胞在无血清培养基（SFM）中培养时，细胞增殖明显受到抑制，细胞倍增时间延长，且添加 1% 血清后细胞形态和增殖部分恢复。同时，与含 10% 胎牛血清（FBS）的培养基相比，在含 1% FBS 的 SFM 中培养的细胞，SCD-1 和 CD36 表达显著上调。这说明阻断外源性脂质摄取可抑制细胞增殖，且 CD36 表达上调可能是血清减少的反馈反应，HCC1569 细胞的增殖可能依赖于表面 CD36 转运的外源性 FA。
- CD36 与 PI3K 抑制剂联合治疗对 PTEN 缺失的抗 HER2 耐药乳腺癌的影响：CD36 抑制剂（SSO）处理 HCC1569 细胞可使细胞数量减少，与 alpelisib 或 inavolisib 联合使用时，能显著增强对细胞增殖的抑制作用，且联合治疗呈现协同效应。此外，联合治疗还可降低 SCD-1 的表达。在 PIK3CA 突变的 HCC1954 细胞和 PTEN 完整的 SK-BR-3 细胞中，SSO 与 PI3K 抑制剂联合治疗的增效作用不明显。这表明联合抑制 PI3K 和 FA 摄取在 HER2 阳性且 PTEN 缺失的乳腺癌中具有更明显的协同作用。同时，研究还发现 PI3K 和 CD36 途径相互作用调节细胞内 FA 的可用性，CD36 抑制可能主导调节作用，抑制 CD36 可减少细胞 FA 摄取和线粒体 β - 氧化，限制能量产生，增强 PI3K 抑制的抗增殖效果。
研究结论和讨论部分指出，脂质代谢相关蛋白是癌症治疗的潜在靶点。SCD-1 抑制剂在其他癌症的临床前试验中已有应用，但在本研究中，其与 PI3K 抑制剂联合治疗 PTEN 缺失的抗 HER2 耐药乳腺癌效果不佳。而 CD36 在乳腺癌的外源性 FA 摄取中起重要作用，高表达的 CD36 与不良预后相关，抑制 CD36 可减少 HCC1569 细胞增殖，增强 PI3K 抑制剂的疗效。此外，联合 PI3K 和 CD36 抑制剂可能通过减少外源性 FA 和葡萄糖资源，限制肿瘤生长的能量供应。目前，已有新一代 CD36 靶向药物进入后期临床试验，本研究为基于 PI3K 抑制剂和 CD36 靶向药物的联合治疗方案提供了理论基础，有望在未来的临床试验中得到验证和应用，为 PTEN 缺失的抗 HER2 耐药乳腺癌患者带来新的治疗选择，改善患者的预后 。
