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为探究胃癌（GC）靶向治疗发展缓慢的问题，研究人员开展了关于金属蛋白酶 PAPPA 在 GC 中作用的研究。结果显示 PAPPA 在 GC 中高表达且与不良预后相关，还关联免疫细胞浸润。这一成果为 GC 治疗提供了新潜在靶点。
胃癌（Gastric Cancer，GC）作为消化系统常见的恶性肿瘤，严重威胁人类健康，尤其在东亚地区发病率较高。由于其早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，肿瘤浸润和转移使得治疗难度大增，尽管现有多种治疗手段，5 年生存率仍低于 30%。因此，寻找新的生物标志物和治疗靶点迫在眉睫。妊娠相关血浆蛋白 - A（Pregnancy-associated plasma protein-A，PAPPA）在多种恶性肿瘤进展中发挥关键作用，但在胃癌中的意义尚未见报道。基于此，中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院、福建医科大学附属福总临床医学院等机构的研究人员开展了此项研究，旨在探究 PAPPA 在胃癌进展中的作用机制。该研究成果发表在《Cancer Cell International》杂志上，为胃癌的诊疗提供了新的方向。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：从癌症基因组图谱（TCGA）数据库获取胃腺癌患者的基因表达数据及临床特征信息；通过 R 软件进行多种统计学分析，包括时间依赖的受试者工作特征（ROC）曲线、逻辑回归、Cox 回归等；构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络并进行免疫浸润分析；对多种胃癌细胞系进行细胞转染、实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）、细胞计数试剂盒 - 8（CCK-8）检测、伤口愈合实验、Transwell 实验、细胞周期和细胞凋亡检测等。
研究结果如下：
- PAPPA 在数据库中的表达及预后分析：通过对 TCGA 数据库分析发现，PAPPA 在胃癌组织中表达上调，且与肿瘤分期和分级正相关。生存分析显示，PAPPA 高表达患者的总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）和无进展生存期（PFI）均显著降低，Cox 回归分析表明 PAPPA 是胃癌 OS 的重要预后指标，构建的列线图模型也证实其可有效预测患者 1 年和 3 年的预后。
- PAPPA 表达与免疫细胞浸润的关系：Spearman 相关性分析表明，PAPPA 高表达组中效应记忆 T 细胞（Tem）和巨噬细胞的评分更高，且 PAPPA 表达与 B 细胞、滤泡辅助性 CD4+T 细胞（TFH）、CD8+T 细胞、肥大细胞和中性粒细胞的存在呈正相关。
- 胃癌中 PAPPA 相关差异表达基因（DEGs）的鉴定：分析胃癌中 PAPPA 高表达和低表达样本，共鉴定出 291 个 DEGs，其中 221 个上调，70 个下调。
- 胃癌中 PAPPA 相关 DEGs 的功能富集分析：基因本体（GO）富集分析显示，PAPPA 相关基因在细胞成分、生物过程和分子功能方面均有富集。京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析表明，PAPPA 表达与神经活性配体 - 受体相互作用、IL - 17 信号通路和胰岛素分泌等信号通路相关。基因集富集分析（GSEA）发现，PAPPA 表达与细胞外基质（ECM）成分及黏着斑相关通路密切相关。
- PPI 网络分析：构建的 PPI 网络包含 11 个节点和 26 条边，确定了与 PAPPA 密切相关的基因，如 IGF1、IGF2、IGFBP4、IGFBP5、IGFALS 和 PRG2。
- 下调 PAPPA 表达对胃癌细胞的影响：在胃癌细胞系中，下调 PAPPA 表达可抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，使细胞周期阻滞在 G1/S 期，同时显著抑制细胞的迁移和侵袭能力。
研究结论表明，PAPPA 在胃癌组织中显著高表达，其可调节免疫浸润细胞和多种信号通路相关蛋白，与胃癌患者的恶性进展密切相关。PAPPA 有望成为胃癌诊断和治疗的有效工具及新的分子靶点。然而，该研究也存在一定局限性，如未纳入本中心临床样本，PAPPA 促进胃癌进展的具体生物学机制尚未完全阐明。未来还需进一步研究 PAPPA 的下游靶点，明确其通过何种途径影响胃癌进展，从而为胃癌的精准治疗提供更坚实的理论依据和潜在治疗策略。
