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为探究 TWIST1 影响胰腺癌有氧糖酵解的分子机制，研究人员开展了关于 TWIST1 与 HK2 在胰腺癌中作用的研究。结果表明，TWIST1 通过调节 HK2 泛素化降解促进胰腺癌侵袭转移。该研究对胰腺癌治疗策略的开发具有重要意义。
胰腺癌，这个在癌症世界里堪称 “狠角色” 的疾病，以其极高的恶性程度、超强的侵袭性和糟糕的预后，成为了全球癌症相关死亡的主要 “元凶” 之一，患者 5 年生存率还不到 8% 。它早期症状隐匿，等到被发现时往往已至晚期，手术切除的机会微乎其微。而癌细胞独特的代谢方式 —— 有氧糖酵解（即使在氧气充足的情况下，也优先利用糖酵解而非氧化磷酸化来产生能量），为其快速增殖和侵袭提供了 “燃料”，但背后的机制却一直迷雾重重。其中，TWIST1 和 HK2 这两个 “神秘角色” 在肿瘤生物学中虽有着重要意义，可它们在胰腺癌中的具体作用机制，尤其是 TWIST1 对 HK2 的调控机制，还亟待揭开。
在这样的背景下，山东第一医科大学附属山东省立医院等机构的研究人员勇挑重担，开展了相关研究。他们的研究成果发表在《Cancer Cell International》上，为我们认识胰腺癌打开了新的大门。
研究人员在这场探索之旅中，运用了多种关键技术方法。临床样本取自山东第一医科大学附属山东省立医院的 39 位患者。通过定量逆转录 PCR（QRT-PCR）检测相关基因表达水平；采用免疫沉淀（IP）和免疫荧光染色技术探究蛋白间的相互作用；利用 Transwell 实验评估细胞的迁移和侵袭能力；借助 Western blot 检测相关蛋白；运用体外泛素化实验分析 TWIST1 对 HK2 泛素化的调控作用；还借助生物信息学分析挖掘数据背后的秘密。
下面来看看研究结果：
- TWIST1 在胰腺癌中高表达且影响预后：通过对 TCGA 和 GTEx 数据库分析发现，TWIST1 在胰腺癌组织中显著高表达。进一步研究发现，胰腺癌患者中，TWIST1 高表达与较短的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）相关。同时，TWIST1 与糖代谢关键酶 HK2 表达呈正相关，HK2 在胰腺癌组织中也高表达，且其高表达与患者不良预后相关。这表明 TWIST1 可能通过调节 HK2 表达影响胰腺癌进展和患者预后。
- TWIST1 促进胰腺癌细胞增殖：在多种胰腺癌细胞系（PL45、MIA-PACA-1、CFPAC-1 和 PANC-1）中，TWIST1 蛋白均有显著表达，而在正常胰腺导管上皮细胞系 HPDE6-c7 中无表达。构建 TWIST1 敲低和过表达细胞系后发现，敲低 TWIST1 抑制细胞增殖，过表达则促进增殖，克隆形成实验也证实了这一点。
- TWIST1 影响癌细胞迁移和侵袭：实验表明，过表达 TWIST1 促进癌细胞迁移和侵袭，沉默 TWIST1 则抑制该过程。划痕实验也显示，TWIST1 敲除影响伤口愈合过程。
- TWIST1 与 HK2 直接相互作用：免疫荧光染色发现 TWIST1 和 HK2 在胰腺癌细胞细胞质中共定位，IP 实验进一步证实 TWIST1 能直接与 HK2 结合。
- HK2 影响癌细胞迁移和侵袭：用 2 - 脱氧葡萄糖（2DG，糖酵解抑制剂）处理细胞发现，2DG 抑制细胞迁移和侵袭，过表达 TWIST1 可部分逆转该抑制作用，敲低 TWIST1 或 HK2 则增强 2DG 的抑制效果。
- TWIST1 调节 HK2 和 PKM2 表达：研究发现，过表达 TWIST1 可使 HK2 和 PKM2（M2 丙酮酸激酶，在有氧糖酵解过程中催化磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸）表达增加，抑制 TWIST1 则使其表达降低。
- TWIST1 抑制 HK2 泛素化降解：实验表明，TWIST1 可通过抑制 HK2 的泛素化降解过程，稳定 HK2 的功能。
- TWIST1 影响铜死亡相关机制：检测铜死亡相关基因 FDX1 发现，敲低 TWIST1 促进 FDX1 表达，过表达则抑制其表达。用 Elesclomol-Cu（促进铜依赖细胞死亡的铜离子载体）和 2DG 处理细胞后，发现二者可抑制 FDX1 表达，且对其他细胞死亡因子表达影响不明显，说明 TWIST1 可能通过影响铜死亡促进胰腺癌进展。
综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。它揭示了 TWIST1 通过调节 HK2 的泛素化降解，促进胰腺癌的有氧糖酵解和铜死亡，进而推动癌细胞的侵袭和转移。这一发现为胰腺癌的治疗提供了全新的潜在靶点和理论依据，有助于开发更有效的治疗策略，提高患者的生存率和生活质量。但研究也存在一定局限性，如样本量较小、多数实验在体外细胞系中进行等，未来还需更多研究加以完善。
