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子宫体子宫内膜癌（UCEC）存在诊断及治疗难题，研究人员开展 UCEC 中 G2/M 检查点（G2MC）相关研究。他们构建 G2MC 亚型分类器，发现不同亚型在预后和治疗反应上有差异。该研究为 UCEC 精准治疗提供新策略。
在女性生殖系统的众多恶性肿瘤中，子宫体子宫内膜癌（UCEC）占据着重要地位，它常发生于围绝经期和绝经后的女性群体。尽管 UCEC 整体的五年生存率能达到 81%，但晚期患者的预后情况却不容乐观，像 IVA 和 IVB 期患者的五年生存率分别仅为 17% 和 15% 。这背后的主要原因是肿瘤的高度异质性以及当前临床诊断系统的局限性。现有的基于临床分期、病理类型和基因组特征的诊断模型，在面对一些高级别 UCEC 临床决策时，患者之间仍存在显著的预后差异，难以实现精准的诊断和治疗。同时，UCEC 对放疗和化疗的耐药性问题，也使得现有治疗手段难以达到理想的效果，肿瘤复发风险高。因此，寻找新的分子亚型，实现更精准的个性化治疗，成为了攻克 UCEC 的关键所在。
在这样的背景下，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cancer Cell International》上，为 UCEC 的治疗带来了新的希望。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从多个数据库获取数据，如从 Molecular Signatures Database 下载 G2/M 检查点相关基因（G2MCRGs）数据，从 GDC 数据库获取 TCGA - UCEC 队列数据等。然后，利用多种算法进行分析，像用 ssGSEA 算法计算 G2/M 检查点评分（G2MCS），通过非负矩阵分解（NMF）算法进行聚类分析等。此外，还进行了细胞实验，包括细胞培养、转染、RNA 提取及定量实时聚合酶链反应（qRT - PCR）等。
研究结果如下：
- UCEC 亚型的识别与评估：计算所有样本的 G2MCS 后发现，UCEC 样本的 G2MCS 显著高于癌旁样本。通过 NMF 聚类，将 UCEC 患者分为 C1 和 C2 两种 G2MC 亚型。C1 亚型患者的 G2MCS 更高，其疾病进展更快，总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）、无进展生存期（PFI）和无病生存期（DFI）均显著低于 C2 亚型患者。同时，两种亚型在代谢途径上也存在明显差异。
- 基于 G2MC 亚型的肿瘤微环境（TME）特征：运用多种算法评估 TME 发现，C2 亚型的免疫细胞浸润丰度更高，尤其是 CD8+ T 细胞。而且，C2 亚型的基质评分（StromalScore）、免疫评分（ImmuneScore）和 ESTIMATE 评分均高于 C1 亚型。在免疫检查点基因和细胞因子表达方面，两种亚型也呈现出不同的特点。
- 与 G2MC 亚型相关的临床特征亚组分析：研究发现，C1 亚型中 CN_HIGH 亚型的比例最高，而 C2 亚型中 CN_LOW 亚型的比例最高。C1 亚型患者的病理分级更高，临床分期更晚，子宫内膜样腺癌（EEA）比例更低，浆液性子宫内膜腺癌（SEA）比例更高，且老年患者更多集中在 C1 亚型。此外，G2MCS 与患者的病理分级、临床分期、病理类型以及年龄等因素相关。
- 基于 G2MC 亚型的治疗反应预测：药物敏感性分析显示，C2 亚型患者对顺铂和他莫昔芬更敏感，而 C1 亚型患者对多西他赛、紫杉醇和替西罗莫司更敏感。在放疗方面，C2 亚型患者的客观缓解率更高，但放疗对 C1 亚型患者的 OS 有改善作用，对 C2 亚型患者可能有负面影响。免疫治疗方面，C1 亚型患者的免疫治疗反应率更低，免疫逃逸相关评分更高。
- G2MC 亚型分类器的构建、评估与验证：通过多种机器学习算法筛选出 5 个亚型特异性特征基因（CDC7、ASPM、CENPE、KIF23 和 DEPDC1B），构建了基于人工神经网络（ANN）的 G2MC 亚型分类器。该分类器在区分 G2MC 亚型时的 AUC 值达到 0.977，在 GSE120490 队列和临床队列中均得到验证。
- 与 G2MC 亚型相关的基因变异分析：对两种 G2MC 亚型进行基因变异分析发现，C1 亚型的 TP53 突变频率更高，PTEN 突变频率更低，肿瘤干性（RNAss）更高，错配修复基因表达更高。5 个分类器基因均有突变，且各基因的拷贝数变异（CNV）情况不同。
- 分类器基因的表达与预后探索：基于 GEPIA2 数据库和 Kaplan - Meier Plotter 数据库的分析表明，5 个分类器基因在 UCEC 组织中的表达均显著高于正常子宫内膜组织，且高表达是 UCEC 患者预后不良的危险因素。
- G2MC 亚型分类器在 UCEC 临床队列中的验证：在收集的 23 例 UCEC 患者临床样本中，通过 qRT - PCR 和免疫组化验证了分类器的有效性。C1 亚型患者的特征基因表达更高，无进展生存期（PFS）更短，疾病进展比例更高，病理分级 G3 的患者比例更高。
- 敲低 KIF23 对 HEC - 1A 细胞周期和治疗敏感性的影响：敲低 KIF23 可显著降低 HEC - 1A 细胞在顺铂和放疗后的增殖能力，增加细胞对顺铂和放疗的敏感性。细胞周期分析显示，敲低 KIF23 后，G2/M 期细胞比例增加，但 DNA 损伤修复效率降低。
综合研究结论和讨论部分，研究人员成功构建了基于 G2/M 检查点通路活性的 ANN 分类器，能够有效识别 UCEC 患者的不同亚型。不同 G2MC 亚型患者在预后和抗肿瘤治疗反应上存在显著差异，这为 UCEC 患者的个性化治疗提供了新的策略和方向。不过，该研究也存在一定的局限性，如需要进一步研究 G2/M 检查点通路中关键基因的调控机制，扩大样本量以更好地验证分类器的有效性等。但总体而言，这项研究为 UCEC 的精准治疗奠定了重要基础，具有重要的临床意义 。
