综述：生殖系统癌症的分子通路：聚焦前列腺癌和卵巢癌

本文全面综述了前列腺癌和卵巢癌的分子通路。深入探讨了雄激素受体（AR）、PI3K/AKT/mTOR 等关键通路在癌症发生、发展及耐药中的作用，分析了现有靶向治疗的进展与挑战，为开发新疗法和改善患者预后提供了重要参考。

　　### 生殖系统癌症概述
癌症是一类因细胞生长失控、具备侵袭和转移能力而形成的疾病。全球范围内，癌症严重威胁人类健康，其中生殖系统癌症如前列腺癌和卵巢癌，给患者带来沉重负担。前列腺癌是男性中常见的癌症，在全球范围内其发病率位居第二，也是许多地区癌症相关死亡的主要原因。卵巢癌虽发病率低于前列腺癌，但在妇科恶性肿瘤中致死率较高，常因发现时已处于晚期且具有侵袭性，治疗难度较大。

研究目的与方法

本研究旨在全面梳理前列腺癌和卵巢癌相关的分子通路，通过在 PubMed、Web of Science、Google Scholar 等数据库中进行系统检索，筛选出近十年内关于这两种癌症分子通路的研究，包括原始研究、综述和荟萃分析等，对其进行深入分析，以明晰分子通路在癌症发生、发展及治疗抵抗中的作用机制。

前列腺癌的分子通路

1. 雄激素受体（AR）通路：AR 通路对前列腺癌细胞的增殖、分化和功能起着关键调控作用。雄激素如双氢睾酮（DHT）与 AR 结合，促使 AR 进入细胞核，调节相关基因转录，维持细胞生长和存活。然而，AR 的异常表达或信号通路的失调，如基因扩增或翻译后修饰导致的 AR 过表达，会使癌细胞对雄激素敏感性增加，推动前列腺癌的发生和发展，同时也会引发对传统疗法的抵抗。
2. PI3K/Akt 通路：该通路在细胞生长、增殖和存活过程中发挥重要作用。生长因子与受体结合后激活 PI3K，进而激活 Akt，最终作用于下游靶点。PI3KCA 基因突变和 PTEN 基因功能缺失等遗传改变，会导致该通路异常激活，使癌细胞增殖加快、存活能力增强，并产生治疗抵抗。
3. MAPK 通路：MAPK 通路负责传递细胞表面受体的信号，通过磷酸化级联反应激活 ERK，调控细胞生长、分化和凋亡相关基因的表达。在前列腺癌中，KRAS、BRAF 等基因的点突变，以及 NRAS 基因的改变、EGFR 和 FGFR2 基因的扩增，都会导致 MAPK 通路失调，促进肿瘤细胞的侵袭、存活和增殖。
4. PTEN 通路：PTEN 是一种肿瘤抑制基因，通过使 PIP₃去磷酸化形成 PIP₂，抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路的过度激活，从而控制细胞增殖和存活。PTEN 功能缺失通常源于基因突变或染色体缺失，会导致癌细胞增殖和转移能力增强。
5. Wnt/β -catenin 通路：Wnt 配体与受体结合后，会使 β -catenin 稳定并进入细胞核，调控细胞增殖和分化相关基因的表达，促进肿瘤生长。在前列腺癌中，该通路的异常激活与疾病的发生和转移密切相关。
6. Notch 通路：Notch 信号通路通过受体与配体的相互作用，释放 Notch 胞内结构域（NICD），影响组织分化和细胞命运。在前列腺癌中，Notch 信号通路的失调，表现为受体和配体表达的改变，会推动肿瘤的进展。

卵巢癌的分子通路

1. PI3K/AKT/mTOR 通路：约 70% 的卵巢癌病例中该通路处于激活状态，它在调节细胞生长、存活、增殖和代谢方面发挥着至关重要的作用。PI3KCA 基因突变等遗传改变会导致该通路过度激活，促进肿瘤发生，并使癌细胞对治疗产生抵抗。
2. MAPK 通路：MAPK 通路参与调节细胞增殖、分化等过程。在卵巢癌中，特别是低级别浆液性卵巢癌，该通路常被激活，且与特定的遗传改变相关。其激活会促进肿瘤细胞的生长和存活，影响疾病的发展。
3. Wnt/β -catenin 通路：在卵巢癌，尤其是子宫内膜样癌中，Wnt/β -catenin 通路的失调与肿瘤发生密切相关。约 30% 的子宫内膜样卵巢肿瘤存在 β -catenin 和其他通路关键成分的突变，这些突变会导致治疗抵抗增加，并促进肿瘤的新生血管形成。
4. BRCA1/2 通路：BRCA1 和 BRCA2 基因在 DNA 修复和转录调控中发挥着关键作用。携带 BRCA1 或 BRCA2 基因突变的个体，患卵巢癌的风险显著增加，这些突变与遗传性卵巢癌密切相关。
5. PTEN 通路：PTEN 基因通过负向调节 PI3K 通路，影响细胞增殖和存活。在卵巢癌中，约 15% 的病例存在 PTEN 基因功能缺失突变，虽然其并非卵巢癌发生的主要驱动因素，但也在肿瘤发展中起到一定作用。
6. Notch 通路：Notch 信号通路在卵巢癌中参与细胞命运决定，并与其他信号通路相互作用。异常激活的 Notch 通路与卵巢癌细胞的增殖、迁移能力增强有关，尤其是与癌症干细胞的行为密切相关。

生殖系统癌症分子通路的靶向治疗

1. 前列腺癌的雄激素受体抑制剂：雄激素剥夺疗法（ADT）是前列腺癌治疗的重要手段，通过降低雄激素水平或阻断 AR 激活来抑制癌细胞生长。然而，部分患者会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。为应对这一问题，多种新型 AR 抑制剂应运而生。例如，恩杂鲁胺（Enzalutamide）可抑制 AR 进入细胞核、与 DNA 结合及招募共激活因子，显著延长 CRPC 患者的生存期；阿帕鲁胺（Apalutamide）能直接与 AR 结合，阻止其激活和核转位，对转移性和非转移性 CRPC 均有良好疗效；达罗他胺（Darolutamide）具有独特的结构，不易穿过血脑屏障，在延缓非转移性 CRPC 患者癌症转移方面表现出色。此外，还有如 ARD-1676、ADA-308 等新型药物正在研究中，展现出良好的应用前景。
2. PI3K/AKT/mTOR 抑制剂在前列腺癌和卵巢癌中的应用：PI3K/AKT/mTOR 通路在前列腺癌和卵巢癌的发生、发展中均起着关键作用。在前列腺癌中，阿比特龙（Abiraterone）除了抑制雄激素合成外，还能间接降低 PI3K 通路活性；依帕他赛（Ipatasertib）作为 AKT 抑制剂，对携带 PTEN 缺失的转移性 CRPC 患者有一定疗效。在卵巢癌中，携带 PIK3CA 基因突变的患者对 PI3Kα 抑制剂阿培利司（Alpelisib）治疗反应良好，依维莫司（Everolimus）作为 mTOR 抑制剂，常与其他药物联合使用，以增强抗肿瘤效果。
3. 其他通路抑制剂：在前列腺癌中，Delta-like 蛋白 3（DLL3）在神经内分泌前列腺癌（NEPC）中高表达，抗体 - 药物偶联物 SC16LD6.5（rovalpituzumab tesirine）在针对 DLL3 表达的 CRPC - NE 异种移植模型中显示出良好的肿瘤消退效果。在前列腺癌和卵巢癌中，MAPK 通路抑制剂如司美替尼（Selumetinib）、曲美替尼（Trametinib）等，分别在针对具有特定基因突变的肿瘤治疗中展现出一定的潜力。

生殖系统癌症分子通路的相似性与独特性

1. PI3K/AKT/mTOR 通路：在前列腺癌和卵巢癌中，该通路均参与癌细胞的存活和增殖过程。但在卵巢癌中，PIK3CA 基因突变对该通路的激活作用更为直接；而在前列腺癌中，AR 信号通路的异常对 PI3K/AKT/mTOR 通路的激活影响较大。
2. PTEN 通路：PTEN 功能缺失在前列腺癌和卵巢癌中均较为常见，都会导致癌细胞增殖和转移能力增强。不过，在前列腺癌中，PTEN 缺失常与其他遗传改变相关，使病情更为复杂；在卵巢癌中，PTEN 功能缺失突变的发生率约为 15%，在其他恶性肿瘤中则较为罕见。
3. Notch 通路：在两种癌症中，Notch 通路的异常激活均与肿瘤进展有关。但在卵巢癌中，其与 Wnt/β -catenin 等通路的相互作用对癌症干细胞的行为影响较大；在前列腺癌中，Notch 受体和配体的表达失调会导致肿瘤分化和进展出现不同的结果。
4. Wnt/β -catenin 通路：该通路在两种癌症中均对肿瘤生长起到促进作用。在前列腺癌中，其在疾病的起始和进展阶段作用较为突出；在卵巢子宫内膜样癌中，该通路的突变和失调不仅促进肿瘤生长，还会显著影响治疗抵抗。
5. BRCA1/2 通路：BRCA1 和 BRCA2 基因突变在前列腺癌和卵巢癌中均会增加患癌风险。但在卵巢癌中，BRCA1 和 BRCA2 基因突变是重要的风险因素，尤其是 BRCA1 突变，会使女性患卵巢癌的风险大幅增加；在前列腺癌中，BRCA2 突变对男性患癌风险的影响更为显著，且携带者更易患侵袭性前列腺癌。

关键信号通路的上游调节因子

1. 雄激素受体信号通路：睾酮作为主要的男性性激素，可激活前列腺细胞中的雄激素受体，促进细胞生长和存活，其转化为双氢睾酮（DHT）后，与 AR 的结合能力更强，进一步促进肿瘤生长。AR 共调节因子如 SRC - 1、SRC - 2 等，能增强 AR 的转录活性，影响前列腺癌的进展。APUC 基因家族中的 HSD3B1 等基因的遗传变异，会影响雄激素的产生、摄取和转化，进而影响转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者对雄激素靶向治疗的反应。
2. PI3K/AKT/mTOR 通路：生长因子如胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）与受体酪氨酸激酶（RTKs）结合，可激活 PI3K/AKT/mTOR 通路，对癌细胞的生长和存活至关重要。特定的微小 RNA（miRNA）可调节该通路中相关基因的表达，影响肿瘤的发展和对治疗的抵抗。
3. MAPK 通路：细胞因子和生长因子与受体酪氨酸激酶或 G 蛋白偶联受体（GPCRs）结合，可激活 MAPK 通路，其中 Ras 等小 G 蛋白在信号传递过程中起到关键作用。Ras 蛋白的突变会导致 MAPK 通路持续激活，促进肿瘤发生。
4. PTEN 通路：某些 miRNA 可直接靶向 PTEN 基因，调节其表达水平，影响下游 PI3K/Akt 通路的信号传导。转录因子在缺氧等条件下，会下调 PTEN 基因的表达，增强癌细胞在低氧环境下的存活能力。
5. Wnt/β - Catenin 通路：Wnt 配体与 Frizzled 受体结合，可激活 Wnt/β - Catenin 通路，而分泌型 Wnt 抑制剂如 DKK1 和 SFRP 等，可调节该通路的活性。
6. BRCA1/2 通路：DNA 损伤反应蛋白可招募 BRCA1 和 BRCA2 到 DNA 双链断裂位点，参与 DNA 修复过程，维持基因组的稳定性，其功能异常会影响癌症的发展和进展。

生殖系统癌症研究的新发现

1. RAB4A 的调控作用：RAB4A 被发现是一种可影响 Notch 和 Wnt/β - catenin 等多条信号通路的关键调节因子，它对癌症干细胞特性和上皮 - 间质转化（EMT）过程有重要影响，进而影响肿瘤的异质性和对治疗的抵抗能力。
2. 通路间的相互作用：PI3K/AKT 和 MAPK 等信号通路之间存在复杂的相互作用，这种相互关联性使得单一通路的靶向治疗难以有效抑制癌症的进展。
3. Notch 信号通路在前列腺癌中的新作用：研究发现，在神经内分泌前列腺癌（NEPC）中，Notch 信号通路具有肿瘤抑制作用，Notch - 2 的表达可抑制神经内分泌分化，限制肿瘤生长，并影响肿瘤的免疫微环境，增加免疫细胞的浸润。但在其他类型的前列腺癌如腺癌中，Notch 信号通路可能具有促癌作用。
4. EZH2 在前列腺癌中的作用：EZH2 在前列腺癌中具有不同的功能，在腺癌中主要通过 PRC2 复合物参与基因抑制的经典功能，而在神经内分泌前列腺癌（NEPC）中具有与治疗抵抗相关的非经典激活转录的功能，其稳定性受蛋白激酶 PKCλ/ι 调节，为治疗侵袭性前列腺癌提供了新的潜在靶点。

靶向治疗面临的挑战与未来方向

1. 面临的挑战：靶向治疗如 MAPK 抑制剂在治疗前列腺癌和卵巢癌时面临诸多挑战。一方面，癌症细胞会激活平行的信号通路作为补偿，削弱靶向治疗的长期效果；另一方面，药物耐药性问题突出，包括二次突变和信号网络的改变等，都会降低 MAPK 抑制剂的疗效。此外，肿瘤的异质性使得寻找通用有效的治疗靶点和评估治疗效果变得困难，同时，靶向治疗的副作用和毒性也需要关注。
2. 未来方向：为应对这些挑战，未来的研究可致力于开发多靶点抑制剂，探索创新的药物递送方法，以及研究免疫疗法与其他疗法的联合应用。深入了解肿瘤微环境和癌症干细胞的特性，也将为开发新的治疗方法提供更多机会。通过持续的研究和创新，有望突破现有治疗的局限，提高前列腺癌和卵巢癌患者的治疗效果和生存率。

结论

生殖系统癌症，特别是前列腺癌和卵巢癌，其发生和发展受到复杂分子通路的调控，涉及遗传改变、信号通路失调和表观遗传修饰等多个方面。深入了解这些分子通路，对于准确诊断、个性化治疗以及开发新型治疗策略至关重要。未来，分子医学的研究将聚焦于揭示遗传和表观遗传因素的相互作用、探索非编码 RNA 的作用，以及研究肿瘤微环境对分子通路的影响，为实现精准医疗、改善患者预后、减轻疾病负担奠定基础。