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在乳腺癌治疗中，细胞可塑性阻碍疗效，上皮 - 间质转化（EMT）与耐药和转移相关。研究人员用单细胞转录组学，对三阴乳腺癌（TNBC）体外模型展开研究。结果表明 EMT 驱动的可塑性增加细胞间变异性，产生预适应细胞。这为乳腺癌治疗提供新方向。
在癌症的世界里，细胞就像一群 “调皮” 的小家伙，总是想尽办法逃避治疗。其中，细胞可塑性这个 “神秘力量”，让癌细胞能够非基因地适应环境，这成为癌症治疗成功路上的 “绊脚石”。上皮 - 间质转化（EMT）作为细胞可塑性的一种特殊形式，不仅帮助癌细胞转移，还与耐药性紧密相关。对于三阴乳腺癌（TNBC）患者来说，由于缺乏有效的治疗靶点，他们更容易受到这种可塑性介导的治疗抵抗的影响。
目前，关于 EMT 对癌细胞群体多样性的影响以及在化疗过程中的动态变化，科学家们了解得还不够深入。为了揭开这些谜团，来自法国多个研究机构（Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon、Centre Léon Bérard、Université Claude Bernard Lyon 1 等）的研究人员展开了一项重要研究。
研究人员通过构建两种三阴乳腺癌体外模型，一种是可诱导 EMT 驱动可塑性的模型，另一种是自发发生 EMT 的模型，利用单细胞转录组学技术深入研究了化疗前后细胞可塑性对表型多样性的影响。他们的研究成果发表在《Cancer Cell International》上。
在研究方法上，主要采用了单细胞转录组学技术，对大量细胞进行分析，获取基因表达信息；通过细胞分选技术（如 FACS）分离不同表型的细胞；运用生物信息学方法对数据进行处理和分析，包括计算遗传和表型差异、鉴定预适应细胞等。此外，还使用了三阴乳腺癌患者的队列数据（METABRIC cohort）进行生存分析。
研究结果如下：
- EMT + 状态与遗传和表型特征的关系：在可诱导模型中，研究人员发现 EMT + 状态的细胞虽然遗传异质性较低，但细胞间的表型差异更大。通过对人乳腺上皮细胞（hMEC）进行改造，构建了 EMT + 和 EMT - 的 3D 培养模型，经单细胞 RNA 测序分析发现，EMT + 群体中乳腺干细胞（MaSC）簇显著富集，这表明其在细胞身份上的表型多样性低于 EMT - 群体；同时，EMT + 细胞的遗传异质性低于 EMT - 细胞，而表型差异却更高，这意味着 EMT 驱动的可塑性通过增加细胞间表型差异，提供了更高的表型多样性。
- 自发 EMT 模型中的细胞特征：在自发 EMT 模型中，研究人员观察到部分间充质细胞会自发转变为一种 “中间”（InB）细胞群体，其表型为 EPCAM -/CD24 +/CD44 +。这种 InB 细胞具有独特的高可塑性，与其他细胞群体相比，其遗传和表型差异最大。研究人员通过对不同细胞群体（上皮细胞 Epi、间充质细胞 Mes 和 InB 细胞）进行单细胞克隆和测序分析，发现 InB 细胞在基因表达上的细胞间差异更大，这进一步证实了其高可塑性。
- 预适应细胞的存在与特征：研究人员还发现，高可塑性的 EMT + 和 InB 群体在治疗前存在更多的预适应细胞。这些预适应细胞是指那些在未接受治疗时，就已经具有对治疗后环境适应能力的细胞。通过分析治疗后的基因表达特征，研究人员确定了预适应细胞的存在，并发现 InB 细胞中的预适应细胞表现为高得分的异常值，与其他细胞群体明显不同。
- 可塑性特征与患者生存的关系：研究人员通过对三阴乳腺癌患者的生存分析发现，与可塑性相关的基因特征与患者的生存情况密切相关。InB 细胞中低表达的基因与患者较差的生存预后相关，这表明研究结果在临床治疗中具有重要意义，为乳腺癌的治疗提供了新的方向和潜在靶点。
研究结论和讨论部分指出，虽然本研究仅代表化疗早期阶段的情况，且无法完全排除反应性适应机制的作用，但研究结果表明，EMT 驱动的可塑性能够促进细胞的前瞻性多样化过程，增加细胞群体的表型多样性，从而产生预适应细胞。这一发现强调了在治疗高可塑性肿瘤前，降低表型多样性的重要性。未来，结合单细胞 RNA 测序和谱系追踪等技术，有望更全面地揭示 EMT 对耐药动态变化的影响。此外，研究还发现 InB 细胞的高可塑性可能并非源于部分 EMT 状态，而是在癌细胞发生完全 EMT 后，具有增加表型变异的能力。这为进一步研究癌细胞可塑性的机制提供了新的思路，也为开发更有效的乳腺癌治疗策略提供了理论依据。总之，该研究成果对于改善乳腺癌患者的临床治疗具有重要的潜在价值。
