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这篇综述聚焦于邻苯二甲酸酯（phthalates）与癌症的关系。研究发现，phthalates 可激活 AhR 通路，像 DEHP、MEHP 等能促进癌细胞增殖、上皮 - 间质转化（EMT）等，BBP 会促进血管生成和转移。揭示这些机制，对预防和治疗癌症意义重大。
研究背景
癌症是全球主要死因之一，每年超 1900 万人确诊，1000 万人死亡，约占全球死亡人数的六分之一。环境化学物质，尤其是内分泌干扰物（EDCs），与癌症发展关联密切。邻苯二甲酸酯（phthalates）作为 EDCs 的一种，广泛用于消费品，其可激活芳香烃受体（AhR）。AhR 是基本螺旋 - 环 - 螺旋 / Per-ARNTSIM（bHLH/PAS）家族成员，在细胞功能中起关键作用，能结合多种配体。当 AhR 与配体结合后，会发生构象变化，转位到细胞核与 AhR 核转运蛋白（ARNT）形成二聚体，结合到靶基因调控区域的外源性反应元件（XREs）上，启动转录。尽管已有证据表明 phthalates 与癌症进展有关，但通过 AhR 相关通路的具体分子机制尚不清楚，因此本研究旨在分析 phthalates 暴露对 AhR 信号在癌症发生发展中的影响。
研究方法
- 信息来源和检索策略：依据 PRISMA 扩展的范围综述（PRISMA-ScR）进行全面文献检索，在 PubMed、Scopus 和 Web of Science（ISI）数据库中使用医学主题词（MeSH）和高级检索选项，检索关键词包括 “芳香烃受体” 相关词汇、“邻苯二甲酸酯” 以及 “癌症进展” 相关词汇，检索时间截至 2023 年 11 月。
- 纳入标准和研究选择：使用参考管理工具去除重复文章，由两名独立评审员进行两阶段筛选。第一阶段通过标题和摘要评估相关性，第二阶段根据预定义标准评估剩余文章是否纳入。纳入标准包括同行评审、研究 phthalates 通过 AhR 通路对癌症进展和转移的影响、提供足够数据、可获取全文且无出版年份限制；排除标准包括不相关研究、病例报告等。
- 数据提取过程：两名研究人员评估符合条件的研究，提取作者姓名、出版年份、研究模型、phthalates 类型和剂量、暴露方案、对癌症进展的影响以及相关信号通路等信息。
研究结果
- 文献检索和筛选：检索到 108 篇文章，去除 46 篇重复文章后，对 62 篇文章进行标题和摘要评审，排除 38 篇不相关文章，对 24 篇全文文章评估后，最终 10 篇研究符合纳入和排除标准。
- 数据提取
- 邻苯二甲酸二（2 - 乙基己基）酯（DEHP）：DEHP 与 AhR 参与乳腺癌细胞耐药，它可阻断紫杉醇和阿霉素的作用，激活 vinculin/AhR/ERK 信号通路，上调 CYP450 同工型，促进 EMT 和阿霉素代谢。低水平短期暴露可增加斑马鱼 AhR 活性，促进垂体细胞增殖。在肝癌细胞中，DEHP 促进迁移、侵袭和癌症干细胞（CSC）样细胞群体增加，通过 AhR/ERK/SK1 通路经 S1PR3 信号传导实现。
- 单（2 - 乙基 - 5 - 羟基己基）邻苯二甲酸酯（MEHHP）和单（2 - 乙基己基）邻苯二甲酸酯（MEHP）：MEHHP 促进平滑肌瘤细胞存活，减少凋亡，通过色氨酸 - 犬尿氨酸 - AhR 通路实现。MEHP 和 2,3,7,8 - 四氯二苯并 - 对 - 二恶英（TCDD）均可促进 MCF7 细胞迁移和侵袭，但二者共同作用时相互抵消。MEHP 作为 TCDD 的竞争性配体，抑制自身诱导的 MCF7 细胞 EMT 过程。
- 邻苯二甲酸丁苄酯（BBP）：BBP 通过非基因组机制刺激 Huh7 细胞中的 AhR，促进细胞迁移、侵袭和血管生成，激活 AhR/Gβ/PI3K/Akt/NF - κB 和 AhR/ERK/VEGF 等信号通路。在乳腺癌细胞中，BBP 激活 AhR，加速 SPHK1/S1P/S1PR3 信号通路，促进转移性乳腺癌干细胞形成，还可调节 ARNT2 表达。
讨论
- 癌症现状及 phthalates 的影响：癌症是重大全球健康问题，2022 年约有 2000 万新病例和 970 万癌症相关死亡。phthalates 作为环境污染物，与癌症不同阶段风险增加有关，可通过多种途径暴露，与 AhR 等核受体相互作用，影响肿瘤发生、发展和转移。
- AhR 及 phthalates 在癌症相关过程中的作用
- 细胞增殖：AhR 通过多种机制促进细胞增殖和存活，如调节受体表达、参与生长因子信号通路、控制凋亡相关基因表达等。Phthalates 可影响这些途径，如 DEHP 可影响与癌症细胞增殖相关的基因和蛋白，如 Ccnd1 和 Pttg1。
- 上皮 - 间质转化（EMT）：EMT 是癌症转移的关键过程，AhR 激活可促进 EMT。Phthalates 暴露可通过激活 AhR 通路，改变 EMT 标记物表达，促进癌细胞迁移和侵袭。抑制 AhR 信号通路可能是对抗 phthalates 诱导的癌细胞转移的有前景的治疗方法。
- 血管生成：血管生成对肿瘤生存和转移至关重要，AhR 激活可调节血管生成。Phthalates 通过非基因组 AhR 机制促进血管生成，上调血管内皮生长因子（VEGF）表达。
- 代谢失调：AhR 在癌细胞代谢中起重要作用，影响脂质、糖酵解和核苷酸代谢。Phthalates 激活 AhR 可改变雌激素受体水平，影响化疗药物敏感性。此外，色氨酸代谢物如犬尿氨酸（Kyn）是 AhR 配体，phthalate 代谢物 MEHHP 可通过色氨酸 - 犬尿氨酸 - AhR 通路促进平滑肌瘤细胞存活。
研究结论
本综述表明 phthalate 暴露主要通过激活 AhR 信号通路促进癌症进展。但目前仍存在知识空白，如不同 phthalates 的差异效应、剂量 - 反应关系和长期影响等。未来研究应开发标准化方法评估 phthalate 诱导的 AhR 激活，研究遗传和环境因素的调节作用，并采用先进模型深入了解 phthalates 与癌症生物学的相互作用，以制定针对性干预措施和监管政策，降低 phthalate 暴露带来的健康风险。
