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为解决卵巢癌（OC）死亡率高、治疗手段有限且脂质代谢重编程机制不明的问题，研究人员开展了关于 DLAT 在 OC 进展中作用的研究。结果发现 DLAT 经 JAK2/STAT5/SREBP1 轴调控脂质代谢促进 OC 进展。这为 OC 治疗提供了新靶点和思路。
卵巢癌，作为女性健康的一大 “杀手”，在全球范围内严重威胁着女性的生命。尽管手术、放疗、化疗以及靶向治疗等手段不断发展，但卵巢癌患者的 5 年生存率依旧处于较低水平。这主要是因为卵巢癌早期症状不明显，极易造成误诊和漏诊，等到确诊时往往已处于疾病晚期，同时癌细胞对化疗药物产生的耐药性也使得治疗效果大打折扣。在肿瘤的发生发展过程中，脂质代谢的重编程起着关键作用，它能为肿瘤细胞的生长、侵袭和转移提供能量、生物膜成分以及信号分子。然而，在卵巢癌中，脂质代谢重编程背后复杂的分子机制却尚未完全明晰。
为了深入探究这一谜题，复旦大学附属妇产科医院的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们发现了一条全新的 DLAT/JAK2/STAT5/SREBP1 轴，这条信号轴在卵巢癌的脂质代谢重编程过程中发挥着关键作用，该研究成果发表在《Cancer Cell International》上。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们收集了 70 例卵巢癌患者的肿瘤组织及配对癌旁组织样本（样本队列来源），通过免疫组化（IHC）、蛋白质免疫印迹法（western blot）和实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）分析 DLAT 的表达情况。利用慢病毒介导的短发夹 RNA（shRNA）技术敲低 DLAT 表达，构建稳定细胞系进行后续实验。采用 CCK-8、克隆形成、Transwell 迁移侵袭、划痕实验检测细胞增殖、迁移和侵袭能力，借助生物信息学分析挖掘基因间的关联，还建立了小鼠皮下肿瘤模型验证相关作用。
研究结果如下：
- DLAT 在卵巢癌组织和细胞中高表达且与不良预后相关：通过分析癌症基因组图谱（TCGA）和基因型 - 组织表达数据库（GTEx）中的卵巢癌组织数据，结合 qRT-PCR、western blot 和 IHC 实验，发现 DLAT 在卵巢癌患者肿瘤组织和细胞系中显著上调，且其表达水平与肿瘤分期相关，高表达的 DLAT 预示着更差的临床结局。
- DLAT 沉默抑制卵巢癌细胞脂质代谢、增殖和转移：基因集富集分析（GSEA）表明 DLAT 表达与 “细胞周期” 和 “鞘脂代谢” 基因特征正相关。敲低 DLAT 后，通过尼罗红染色、甘油三酯和胆固醇检测试剂盒测定，发现细胞中性脂质、甘油三酯和胆固醇含量显著降低；CCK-8、EdU 和克隆形成实验显示细胞增殖能力下降；Transwell 和划痕实验表明细胞迁移、侵袭和伤口愈合能力受损。
- DLAT 促进脂质代谢相关酶的表达：分析 TCGA 数据库和临床样本数据，发现高 DLAT 表达与脂肪酸合酶（FASN）、ATP 柠檬酸裂解酶（ACLY）、乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC1）和硬脂酰辅酶 A 去饱和酶（SCD1）等脂质代谢相关酶的基因表达相关。敲低 DLAT 后，这些酶的 mRNA 和蛋白质表达水平下降。
- DLAT 通过上调 SREBP1 增强脂肪酸合酶表达：敲低 DLAT 导致 SREBP1 的 mRNA 和蛋白质表达水平显著降低，而 SREBP2 和碳水化合物反应元件结合蛋白（chREBP）相对不受影响。在 DLAT 沉默的细胞中过表达 SREBP1，能够恢复 FASN、ACC、ACLY 和 SCD 的蛋白表达水平以及脂质含量，且 DLAT 沉默对乳酸脱氢酶 A 和 B（LDHA/B）的 mRNA 表达无显著影响，说明 DLAT 主要通过 SREBP1 调节脂质代谢。
- DLAT 通过 JAK2/STAT5 信号通路调节 SREBP1 表达和脂质代谢：GSEA 分析显示 DLAT 表达与 JAK - STAT 信号通路正相关。敲低 DLAT 使细胞中 p-Jak2/JAK2 和 p-STAT5/STAT5 比值下降，JAK2/STAT5 通路失活；使用 JAK2/STAT5 激活剂 Butyzamide 处理后，p-JAK2/JAK2、p-STAT5/STAT5 和 SREBP1 水平以及脂质含量得以恢复。
- SREBP1 对 DLAT 介导的卵巢癌细胞生长和转移至关重要：在 DLAT 沉默的细胞中过表达 SREBP1，CCK-8、EdU 和克隆形成实验表明细胞生长能力恢复，Transwell 和划痕实验显示细胞迁移、侵袭和伤口愈合能力也得到挽救，说明 DLAT 对细胞生长和转移的影响是通过 SREBP1 介导的。
- DLAT 在体内促进卵巢癌细胞生长和转移：在小鼠皮下肿瘤模型中，注射 sh-DLAT 处理的 SKOV3 和 OVCAR3 细胞形成的肿瘤体积和重量明显小于对照组，而过表达 SREBP1 后肿瘤体积和重量显著增加。IHC 分析、油红 O 染色和脂质含量测定结果显示，DLAT 沉默导致肿瘤组织中 SREBP1、Ki-67 染色减少，中性脂质、甘油三酯和胆固醇含量降低，而过表达 SREBP1 可逆转这些变化；western blot 分析表明，DLAT 沉默降低了肿瘤组织中 p-STAT5/STAT5 比值，SREBP1 过表达则使其回升。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了 DLAT 在卵巢癌中的作用，它通过激活 JAK2/STAT5 信号通路，促进 STAT5 磷酸化和核转位，进而促进 SREBP1 转录，增强脂质代谢相关酶的表达，增加脂质合成，最终推动卵巢癌细胞的增殖和转移；沉默 DLAT 则抑制这一信号级联反应，减少细胞脂质含量，抑制肿瘤进展。这一发现为卵巢癌的预后评估提供了潜在的生物标志物，也为开发新的治疗策略提供了多个潜在靶点。目前，针对 STAT5 和 JAK 的抑制剂已在研究中，未来有望应用于卵巢癌治疗。同时，DLAT 与铜死亡的关联也值得进一步探索。不过，肿瘤具有复杂的适应性，单一靶点治疗可能存在局限性，未来或许需要采用多靶点联合治疗的方式，以更有效地治疗卵巢癌，提高患者生存率。
