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这篇综述聚焦胃癌（GC）治疗，全面剖析超 160 项临床研究。探讨了肿瘤微环境的异质性，介绍靶向小分子治疗，如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）等。阐述免疫治疗，像免疫检查点抑制剂（ICIs）、CAR - T 细胞疗法等，为胃癌治疗提供多维度参考。
胃癌治疗现状与挑战
胃癌（Gastric Cancer，GC）是全球范围内严重的健康负担，在癌症相关死亡率中位居第四，发病率位列第五。据 GLOBOCAN 2022 数据，每年新增近百万病例，约 65.9 万人死亡。目前，手术切除加淋巴结清扫是唯一可能治愈的方法，但多数患者确诊时已处于晚期，无法手术。传统的放疗和化疗效果有限，存在放疗抵抗、化疗耐药以及大量不可切除肿瘤等问题。因此，急需新的治疗策略来改善患者预后。
随着精准医学的发展，对 GC 发病机制和分子异质性的理解不断加深，为靶向治疗奠定了基础。像曲妥珠单抗针对 HER - 2 阳性、雷莫西尤单抗针对 VEGFR2 阳性的 GC 亚型，虽有一定疗效，但生存获益仍有待提高。近年来，免疫治疗成为 GC 治疗的新希望，免疫检查点抑制剂（ICIs）、癌症疫苗、过继细胞疗法和单克隆抗体（mAbs）等都展现出令人鼓舞的临床效果，部分药物已被纳入治疗指南，不过在临床应用中仍面临诸多挑战。
胃癌微环境的复杂性
肿瘤细胞在复杂的组织环境中生长，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）包含多种细胞和细胞外成分，其组成及相互作用对肿瘤的生长、侵袭、转移和治疗效果有着关键影响。GC 的炎症环境涉及多种细胞类型，如自然杀伤细胞（NK cells）、树突状细胞（DCs）、肿瘤相关肥大细胞、肿瘤相关巨噬细胞（Tumor - Associated Macrophages，TAMs）、癌症相关成纤维细胞（Cancer - Associated Fibroblasts，CAFs）、肿瘤浸润中性粒细胞（Tumor - Infiltrating Neutrophils，TINs）、肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor - Infiltrating Lymphocytes，TILs）和间充质干细胞等。这些细胞及其分泌的细胞因子，与细胞外基质、微小 RNA 等共同作用，使肿瘤细胞能够逃避宿主免疫，产生对多种治疗的抗性。
TAMs 起源于血液中的炎性单核细胞，表达趋化因子受体 CCR2，在肿瘤免疫细胞浸润中起着重要作用。TAMs 可分为 M1 和 M2 两种类型，M1 巨噬细胞具有促炎和抗肿瘤免疫功能，而 M2 巨噬细胞具有抗炎和促肿瘤功能。肿瘤细胞释放的多种细胞因子，如前列腺素 E2（PGE2）、白细胞介素 6（IL - 6）和集落刺激因子 1（CSF - 1）等，可促使 TAMs 向 M2 型极化，进而促进肿瘤生长。不过，研究发现 IL - 33 可诱导 TME 中的 M2 巨噬细胞极化，抑制肿瘤进展和腹膜转移，有望用于改善 GC 治疗效果。
CAFs 是 TME 中被激活的成纤维细胞，由骨髓来源的干细胞、健康组织中的成纤维细胞和动脉周围的细胞等分化而来。CAFs 可分泌多种物质，如血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子 β（TGF - β）、血管内皮生长因子（VEGF）等，促进肿瘤生长、侵袭和转移。此外，CAFs 还能通过激活 JAK2/STAT3 通路，促进上皮 - 间质转化（Epithelial - Mesenchymal Transition，EMT），增强肿瘤细胞的迁移能力，同时维持 TME 的免疫抑制功能。
TINs 在肿瘤部位可表现出促肿瘤（N2）或抗肿瘤（N1）表型，在 GC 微环境中，其作用存在争议，但高增殖的 TINs 与较差的预后相关。TINs 可通过激活 ERK 通路和诱导 EMT，促进 GC 细胞的迁移和侵袭，同时分泌的 IL - 17a 可激活 JAK2/STAT3 通路，进一步促进肿瘤进展。不过，研究发现 TOB1 可使 TINs 向抗肿瘤极化，提高患者对免疫治疗的反应，有望成为新的治疗靶点。
TILs 中的 T 细胞是抗肿瘤免疫的关键，其中 CD8+淋巴细胞水平高与患者生存率提高相关。然而，T 细胞功能可被多种机制抑制，如应激诱导的 NKG2D 配体异常表达、γ/δ T 细胞的免疫抑制作用、穿孔素减少以及免疫检查点蛋白 PD1/PDL - 1 的激活等。调节性 T 细胞（Tregs）以 FOXP3 为标志性转录因子，其高浸润与肿瘤免疫逃逸和不良预后相关。
DCs 作为抗原呈递细胞，在启动和调节适应性免疫反应中发挥重要作用。分为浆细胞样 DCs（PDCs）和髓样 DCs（MDCs），MDCs 可产生 IL - 12，抑制肿瘤血管生成，但肿瘤环境中的 CXCL12 可吸引和保留 PDCs，促进肿瘤血管化和免疫抑制，帮助肿瘤逃避免疫系统攻击。
靶向小分子治疗胃癌的探索
近年来，小分子靶向治疗在 GC 中展现出潜力，尤其是源自天然来源的小分子，可通过靶向致癌分子通路，减缓癌症进展，具有疗效好、毒性低的优势。多种小分子，如酪氨酸激酶、成纤维细胞生长因子、PIM 激酶、YAP/TAZ 和 mTOR 等，参与 GC 的发生发展，成为潜在的治疗靶点。
酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs）可作用于受体酪氨酸激酶（RTKs）和非受体酪氨酸激酶（non - RTKs）。在 GC 中，多种 RTKs 上调，成为重要的治疗靶点。阿帕替尼是一种 RTKI，可选择性靶向 VEGFR - 2，抑制肿瘤血管生成，多项研究表明其在 GC 治疗中效果显著，联合化疗可提高疗效，但会产生蛋白尿、手足综合征和高血压等副作用。福瑞替尼具有多个靶点，包括 VEGFR2、RON、AXL、TIE - 2 和 MET，单药治疗效果有限，联合化疗可增强疗效，还可靶向 CD44 信号限制 GC 干细胞特性。克唑替尼和拉帕替尼分别靶向 MET 和 EGFR/HER - 2，在 GC 治疗中也展现出一定的潜力，拉帕替尼与多种化疗药物联合具有协同作用。
成纤维细胞生长因子受体抑制剂（FGFR inhibitors）可针对 FGF/FGFR 信号通路。该通路异常与 GC 发病相关，FGFR2 和 FGF18 是其中关键的失调成分。AZD4547、BGJ398、PRN1371 等多种 FGFR 抑制剂在临床前和临床研究中显示出对 GC 细胞的抑制作用，但部分药物在临床试验中的效果不尽人意，且存在耐药问题，联合 MEK 通路抑制剂可能提高疗效。
PIM 激酶抑制剂可针对 PIM 激酶家族。PIM - 1 和 PIM - 3 在 GC 中高表达与不良预后相关，PIM - 1 可通过多种机制促进肿瘤发生。K00135、AZD1208 和白藜芦醇等 PIM 激酶抑制剂在临床前研究中对 GC 细胞具有抑制作用，但仍需更多临床研究评估其在患者中的疗效。
YAP/TAZ 抑制剂可针对 Hippo 信号通路的关键调节因子 YAP 和 TAZ。YAP/TAZ 在 GC 中高表达，与肿瘤进展和不良预后相关。Verteporfin、Super - TDU、西他列汀等多种药物可通过不同机制抑制 YAP/TAZ，发挥抗 GC 作用，上游调节因子也可作为潜在治疗靶点。
mTOR 抑制剂可针对 mTOR/PI3K/AKT 信号通路的关键分子 mTOR。mTOR 在 GC 细胞的生长、增殖和分化中起重要作用，60 - 80% 的胃腺癌存在 mTOR 异常激活。雷帕霉素、替西罗莫司、依维莫司等 mTOR 抑制剂在临床前和临床研究中对 GC 有一定疗效，但部分药物在临床试验中效果不佳，BEZ235 等药物针对耐药 GC 展现出更好的治疗潜力，一些非抗癌药物和天然产物也可通过抑制 mTOR 发挥抗 GC 作用。
免疫治疗为胃癌带来新希望
免疫治疗通过 ICIs 改变了 GC 患者的治疗格局，其独特的抗癌效果已得到广泛认可，可预防肿瘤复发。免疫检查点分子，如程序性死亡蛋白 1（PD - 1）/ 程序性死亡配体 1（PD - L1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA - 4），可抑制免疫反应，ICIs 则通过阻断这些分子的作用，重新激活免疫系统。
抗 CTLA - 4 抗体，如伊匹木单抗和曲美木单抗，可阻断 CTLA - 4 与 B7 配体的结合，增强 T 细胞免疫。曲美木单抗在 GC 和胃食管交界癌的二线治疗中显示出一定疗效，但仍需进一步研究其单药或联合治疗的效果。抗 PD - 1 抗体，如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，在 GC 治疗中取得了显著成果。帕博利珠单抗在 PD - L1 阳性的 GC 患者中可引发抗肿瘤免疫反应，纳武利尤单抗可提高经多线化疗后的晚期 GC 患者的总生存期。联合使用抗 PD - 1 和抗 CTLA - 4 抗体，可显著抑制 GC 细胞的侵袭、迁移、增殖，并诱导凋亡，在部分患者中取得了良好的临床效果，但 ICIs 治疗也会带来免疫相关不良事件（irAEs），需要合理管理。
联合 ICIs 与靶向治疗是提高 GC 治疗效果的重要策略。VEGF/VEGFR 抑制剂和抗 HER2 mAbs 是与 ICIs 联合治疗 GC 的主要选择。多项研究表明，联合化疗、抗 PD - 1 和 HER2 靶向治疗，可显著缩小 GC 肿瘤大小，提高客观缓解率，为 HER2 阳性的晚期 GC 患者带来新的治疗方案。
CAR - T 细胞疗法在胃癌中的应用与挑战
CAR - T 细胞（Chimeric Antigen Receptor T - cell）疗法是一种新兴的免疫治疗方法，通过基因工程改造患者的 T 细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR），能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞。CAR 由细胞外抗原结合域、跨膜间隔区和细胞内信号激活域组成，目前已发展到第三代，性能不断优化。
在 GC 治疗中，CAR - T 细胞疗法面临着靶点选择的挑战。由于 GC 细胞表面抗原表达复杂，理想的肿瘤相关抗原（TAAs）应具有肿瘤特异性表达，以减少脱靶效应。目前，针对 HER2、claudin18.2（CLDN18.2）、癌胚抗原（CEA）等靶点的 CAR - T 细胞疗法在临床前和临床研究中显示出一定的潜力。例如，针对 HER2 抗原的 CAR - T 细胞可有效清除 HER2 阳性的 GC 细胞；针对 CLDN18.2 的 CAR - T 细胞在治疗转移性 GC 患者中取得了显著效果，患者出现肿瘤缩小和循环肿瘤 DNA（ctDNA）减少。不过，CAR - T 细胞疗法也存在一些严重的副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）、血细胞减少、肿瘤溶解综合征、脱靶 / 靶向毒性和神经毒性等，需要密切监测和及时治疗。
抗体 - 药物偶联物在胃癌治疗中的研究进展
抗体 - 药物偶联物（Antibody - Drug Conjugates，ADCs）由单克隆抗体与细胞毒性药物通过化学连接子连接而成，可特异性地将细胞毒性药物输送到肿瘤细胞，提高治疗效果，减少脱靶损伤。在 GC 治疗中，针对 HER2 的 ADCs，如曲妥珠单抗德曲妥珠单抗和曲妥珠单抗恩美曲妥珠单抗，已在临床研究中进行评估。曲妥珠单抗恩美曲妥珠单抗在治疗 HER2 阳性的转移性 GC 患者中，未显示出比紫杉烷疗法更显著的优势；而曲妥珠单抗德曲妥珠单抗则可显著改善 HER2 阳性的晚期 GC 患者的反应和长期生存，但会产生间质性肺病和骨髓抑制等严重不良反应。此外，针对其他靶点，如鸟苷酸环化酶 C（GCC）、间皮素和 CEACAM5 等的 ADCs 也在研究中，但尚未显示出临床显著疗效，仍需进一步探索。
胃癌治疗的未来展望
综上所述，GC 治疗在靶向治疗和免疫治疗方面取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。未来，个性化医疗将是 GC 治疗的关键方向，需要综合考虑 GC 微环境的异质性和个体肿瘤的分子特征，优化靶向治疗和免疫治疗的序贯和联合应用，以提高治疗效果。同时，还需进一步研究新的分子靶点，如 EGFR、MET 和 FGFR 通路的更多特征，拓展靶向治疗的范围。对于 CAR - T 细胞疗法和 ADCs 等新兴治疗方法，需要解决靶点选择、毒性管理等问题，以充分发挥其治疗潜力。此外，由于本综述采用叙述性方法，存在一定的局限性，如可能存在研究选择的主观性、未涵盖所有相关研究、研究质量参差不齐以及缺乏定量评估等。因此，未来需要更多设计良好的临床研究，以推动 GC 个性化治疗策略的发展，改善患者的预后。
