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为解决结直肠癌（CRC）分子特征复杂、缺乏有效早期检测生物标志物等问题，研究人员开展沙特 CRC 患者 NRAS 基因突变谱研究。结果发现 5 种突变，包括新突变 E49R。这有助于建立 NRAS 基因突变谱，为 CRC 个性化靶向治疗提供依据。
在全球范围内，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）就像一个可怕的 “健康杀手”，严重威胁着人类的生命健康。它是世界上常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率都相当高。据统计，2020 年全球约有 1900 万新发病例，1000 万人因此失去生命。在沙特阿拉伯，情况更为严峻，CRC 在癌症发病率中位居第二，男性中更是排名第一。
CRC 的发病原因十分复杂，涉及多种因素。从组织学上看，它主要分为腺癌、黏液腺癌和印戒细胞癌三种类型。而且，CRC 具有高度的异质性，不同患者的肿瘤在分子层面存在很大差异，这使得早期检测和精准治疗变得非常困难。目前，虽然有一些针对 CRC 的诊断和治疗方法，但由于缺乏有效的早期检测生物标志物，许多患者在确诊时已经处于晚期，错过了最佳治疗时机。同时，现有治疗方法对不同患者的疗效差异很大，如何实现个性化治疗成为亟待解决的问题。
为了深入了解 CRC 的发病机制，找到更有效的治疗方法，来自沙特阿拉伯国王阿卜杜勒阿齐兹大学（King Abdulaziz University）的研究人员开展了一项关于 NRAS 基因在沙特 CRC 患者中突变情况的研究。他们的研究成果发表在《Cancer Cell International》杂志上，为 CRC 的研究和治疗带来了新的曙光。
研究人员在本次研究中主要运用了以下几种关键技术方法：首先，收集了 80 例在国王阿卜杜勒阿齐兹大学医院接受手术的 CRC 患者的肿瘤组织样本（样本队列来源）；接着，从这些样本中提取 DNA，采用 Sanger 测序技术分析 NRAS 基因外显子 2 和 3 的致病性突变；之后，利用同源建模构建 NRAS 野生型（NRAS WT）和截短型（NRAS T）模型，并通过相关软件评估模型质量；最后，使用 Mutation Taster 在线工具分析 NRAS 移码突变，借助 STRING 软件进行蛋白质 - 蛋白质相互作用网络和功能富集分析 。
下面来详细看看研究结果：
- NRAS 基因突变情况：研究人员对 80 例 CRC 患者样本进行 Sanger 测序，在 10 名患者中发现了 5 种不同的 NRAS 基因突变，分别是 G10R、E37K、E49R、Q61K 和 Q61*。其中，E37K 突变最为常见，有 5 名患者携带，占比 6.25%；G10R 突变次之，2 名患者携带，占比 2.5%；而 E49R、Q61K 和 Q61 * 突变各有 1 名患者携带，占比均为 1.25%。值得一提的是，E49R 突变是首次被发现，它是 NRAS 基因第 3 外显子的插入突变（c.145 插入 A），导致氨基酸序列在第 49 位发生改变，谷氨酸被精氨酸取代（p.49E > R，即 E49R），并引发移码突变，最终产生一个只有 85 个氨基酸的截短蛋白，而正常 NRAS 蛋白有 189 个氨基酸。
- NRAS 同源建模结果：通过同源建模预测新突变的致死性。NRAS WT 的 GMQE 评分为 0.92，NRAS T 的 GMQE 评分为 0.72。NRAS WT 的 MolProbity 评分为 1.31，Clash Score 为 0.34，Ramachandran Favored 百分比为 94.12%，Ramachandran outlier 百分比为 2.14%，Rotamer outlier 百分比为 2.42%；而 NRAS T 突变体的 MolProbity 评分为 2.09，Clash Score 为 4.54，Ramachandran Favored 百分比为 92.54%，Ramachandran Outlier 百分比为 2.99%，Rotamer Outlier 百分比为 3.33% 。这些数据表明，c.145 插入 A 导致的移码突变使 NRAS 蛋白失去了许多重要特征，严重影响了其正常功能。
- STRING 分析结果：利用 STRING 软件进行分析发现，NRAS 基因与 EGFR、BRAF、HRAS 和 MAP2K2 等重要基因存在相互作用。这些基因大多属于 RAS/MAPK 通路，该通路对细胞的增殖、分化、迁移和凋亡等关键功能起着重要的调控作用。NRAS 基因突变会破坏这些正常功能，进而引发癌症。
研究结论和讨论部分指出，本次研究成功建立了沙特 CRC 患者 NRAS 基因的突变谱，并发现了新的致死性插入突变 E49R。该突变不仅破坏了 NRAS 蛋白的结构和功能，还影响了细胞的正常生理活动。研究结果显示，NRAS 基因在沙特 CRC 患者中的突变频率为 12.5%，高于以往报道的其他地区的频率，这表明 NRAS 基因在沙特患者中可能起着更为重要的作用。此外，研究中 10 名患者中有 5 名发生了转移，其中包括两名年轻患者（30 岁和 36 岁），这提示需要针对年轻 CRC 患者开发更具创新性的诊断和治疗策略。
这项研究具有重要的意义。它为沙特 CRC 患者的 NRAS 基因突变情况提供了详细的信息，有助于建立更准确的突变谱，为个性化靶向治疗提供有力的依据。通过深入了解 NRAS 基因突变与 CRC 发生、发展的关系，医生可以更精准地评估患者的病情，制定更适合患者的治疗方案，从而提高治疗效果，改善患者的预后。同时，该研究也为全球 CRC 的研究提供了新的视角和数据支持，推动了结直肠癌研究领域的进一步发展。未来，研究人员计划与更多的肿瘤中心合作，纳入更大的患者数据集，进一步验证这些研究结果，为攻克结直肠癌这一难题不断努力。
