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这篇综述聚焦非传染性疾病（NCDs），探讨多组学技术解析基因 - 环境（GxE）相互作用的应用。阐述了各组学技术的进展与局限、数据整合方法，分析面临的挑战与机遇，强调多组学研究对推进精准医学、改善健康公平性的重要意义，值得一读。
非传染性疾病现状与多组学研究意义
非传染性疾病（NCDs），像心血管疾病、癌症、慢性呼吸道疾病、糖尿病以及精神健康障碍等，已然成为全球健康的重大挑战。每年，NCDs 导致 4100 万人死亡，在全球残疾调整生命年（DALYs）中占比 60%，在残疾生命年（YLDs）中占比 81%，占全球总死亡人数的 74% 。从经济层面看，2010 - 2030 年 NCDs 的全球累计负担预计超 47 万亿美元，相当于 2010 年全球 GDP 的 75% 。NCDs 在低收入和中等收入国家造成的影响尤为严重，全球超四分之三的 NCD 相关死亡发生于此。
NCDs 的发生源于遗传与环境因素的复杂相互作用，如缺乏身体活动、不健康饮食、肥胖、吸烟或饮酒等。虽然多数 NCDs 在成年期显现，但根源常可追溯至儿童和青少年时期的行为与生活条件。家族和群体研究表明，NCDs 具有显著遗传成分，例如冠状动脉疾病（CAD）的遗传度约为 50%，自闭症谱系障碍（ASD）约为 80% 。然而，由于 “缺失遗传度问题” 等挑战，人们对 NCDs 的遗传病因理解尚不完整。基因 - 环境（GxE）相互作用可能是解释缺失遗传度的关键因素。
为深入理解 NCDs 的生物学基础，多组学研究至关重要。它整合基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、脂质组、微生物组等分子信息以及环境暴露信息（暴露组），有助于揭示疾病机制，推动精准医学发展，实现靶向预防、精确诊断、个性化治疗和准确预后。
组学技术在解析 NCDs 中 GxE 相互作用的应用
研究表明，个体遗传组成、环境暴露及其相互作用影响 NCDs 的发病风险和治疗效果。例如，某些遗传变异会改变接触有机磷农药个体患帕金森病的风险；FTO 基因对体重指数（BMI）的影响会因生活方式因素而变化。
基因组学通过对遗传变异的广泛分析，增进了人们对 NCDs 的理解。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出众多与 NCDs 相关的遗传变异，多基因评分（PGSs）也用于预测疾病风险。不过，GWAS 存在局限性，如研究结果在不同遗传背景人群中的可转移性差，非洲等人群在研究中的代表性不足。此外，标准群体 GWAS 还受群体分层和选型交配的影响。
转录组学借助 RNA 测序（RNA - seq）技术，在揭示 NCDs 病理生理关键细胞通路方面发挥重要作用。通过分析 RNA 转录本，能深入了解基因表达调控和变异。如研究人类主动脉内皮细胞对氧化磷脂的反应，发现约三分之一的高度调控转录本存在 GxE 相互作用。同时，多个转录组学数据资源库为研究提供了丰富资源。
表观基因组学研究 DNA 甲基化和组蛋白修饰等表观遗传修饰，在理解环境因素与遗传易感性相互作用方面意义重大。这些修饰调控基因表达，且对环境暴露和生活方式因素敏感。例如，慢性砷和铅暴露与 DNA 甲基化变化相关，会增加患癌风险；产前饮食因素可改变胎儿表观基因组，影响其日后疾病易感性。先进测序技术和大型合作项目推动了表观基因组学研究进展。
蛋白质组学探索生物体产生或修饰的所有蛋白质，为 NCDs 研究提供关键见解。蛋白质组动态变化，其修饰异常与多种 NCDs 相关。英国生物银行药物蛋白质组学项目（UKB - PPP）通过整合多组学数据，揭示了蛋白质水平差异对疾病研究的重要性，但蛋白质组学在规模化、成本和分析复杂性方面面临挑战。
代谢组学聚焦于小分子代谢物，可直接反映驱动 NCDs 的生化途径。它能量化内源性代谢物和外源性物质，揭示环境暴露的生物学影响。例如，研究职业性三氯乙烯（TCE）暴露，发现其代谢物与内源性代谢物变化相关，体现了 TCE 的毒性。代谢组学在代谢物鉴定和测量方面取得进展，但仍面临挑战。
暴露组学研究环境因素对人类健康的综合影响，考虑多种暴露因素及其与遗传易感性的相互作用。虽然该领域处于早期阶段，但新技术和大规模研究项目为深入理解 NCDs 的 GxE 相互作用提供了机遇。
电子健康记录（EHRs）包含患者丰富的医疗信息，纵向数据有助于研究遗传因素对药物疗效的影响。随着技术发展，EHRs 与个人健康记录（PHRs）融合，在精准医学中发挥重要作用，但数据异质性、质量和管理问题有待解决。
多组学整合技术进展
多组学整合技术的发展有助于深入理解 NCDs 的 GxE 相互作用。其整合方法主要分为两类：GWAS 后分析和基于机器学习的方法。
GWAS 后多组学整合方法中，富集分析方法通过整合 GWAS 数据和其他组学数据，识别与分子特征相关的数量性状位点（QTLs），但存在偏倚问题。统计精细定位方法，如共定位分析和孟德尔随机化（MR），有助于确定因果变异，但 MR 的假设难以验证。多祖先精细定位策略提高了因果基因识别的准确性。插补方法利用参考面板在 GWAS 数据集中插补分子特征，常与其他方法结合，以深入了解 NCDs 发病机制。
基于机器学习（ML）的方法在多组学数据整合中应用广泛，包括早期整合、混合整合、中间整合、晚期整合和分层整合等策略。这些方法在诊断分类、临床结局风险预测、治疗反应预测和 GxE 相互作用估计等方面发挥重要作用，但存在偏差、可解释性和隐私保护等挑战。
多组学研究面临的挑战与机遇
目前，组学和多组学数据集的多样性不足，多数 GWAS 研究以欧洲遗传背景个体为主，非欧洲人群代表性严重不足。这导致 PGSs 在非欧洲人群中的预测准确性降低，限制了研究成果的普适性，加剧了健康不平等。增加数据集的遗传多样性，不仅能减少健康差距，还能提高 GWAS 信号定位精度，发现更多临床相关遗传变异。
测量暴露组面临诸多挑战，环境暴露复杂多样，测量技术虽有进展，但数据标准化和整合困难。建立和维护生物样本库在低收入和中等收入国家面临资金、技术和专业人才短缺等问题，还需解决伦理、法律和社会问题。
多组学数据整合面临数据格式多样、预处理要求高、维数灾难、组织和细胞类型异质性、隐私担忧和数据共享障碍等挑战。验证 GxE 相互作用并将其转化为实际应用也存在困难，模型生物研究结果向人类的转化存在局限性，临床应用面临成本高、技术复杂和缺乏标准化协议等问题。
总结与展望
NCDs 是由基因和环境因素复杂相互作用导致的。多组学方法对揭示 NCDs 的 GxE 相互作用、理解疾病机制和推进精准医学至关重要。然而，多组学研究在实际应用中面临诸多挑战，如数据集多样性不足、暴露组测量困难、数据整合复杂和 GxE 相互作用验证困难等。
未来研究应致力于增加组学和多组学数据集的多样性，开发公平的基因组医学和先进的计算方法，以提高研究的科学性和公平性，减少健康差距。同时，需要各方共同努力，解决数据共享、技术标准和伦理等问题，推动多组学研究在 NCDs 预防、诊断和治疗中的应用，为全球健康事业做出贡献。
