恩替卡韦（ETV）与富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗慢性乙型肝炎对甲胎蛋白及肝癌发生影响的关键研究

为探究不同抗病毒药物对慢性乙型肝炎（CHB）患者甲胎蛋白（AFP）水平及肝细胞癌（HCC）发生的影响，研究人员开展 ETV 与 TDF 治疗 CHB 的对比研究。结果显示二者治疗 CHB 患者 AFP 升高和 HCC 发展率相似，明确了相关风险因素，为临床治疗提供参考。

　　肝癌，这个全球排名第六的常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大主因，每年约 60 万人因它离世，5 年生存率仅 6.9% 。乙肝病毒（HBV）感染是引发肝癌的常见因素，尤其在亚洲人群中更为突出，全球约 80% 的肝癌患者都感染了乙肝病毒。慢性乙肝（CHB）患者患肝癌的风险比健康人高出 30 倍。恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）等是治疗慢性乙肝的一线药物，虽然抗病毒药物能降低进展为包括肝癌在内的终末期肝病风险，但无法完全消除。血清甲胎蛋白（AFP）作为肝癌的重要标志物，可用于肝癌的筛查和诊断，但不同抗病毒药物对 AFP 水平的影响尚不明确，AFP 升高在肝癌风险预测方面的价值也有待探究。

为了解决这些问题，中山大学附属第一医院的研究人员开展了一项前瞻性队列研究。该研究从 2011 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日，在中山大学附属第一医院慢性乙肝门诊进行。研究纳入了符合条件的 CHB 患者，排除了孕妇、曾接受抗病毒治疗及合并其他恶性肿瘤或严重器官功能障碍的患者。研究人员收集患者的临床资料、实验室检查数据，使用多种肝癌评分模型评估肝癌发生风险，并进行长期随访观察。最终研究成果发表在《Infectious Agents and Cancer》杂志上。

研究人员在此次研究中运用了多种技术方法。首先，通过收集大量慢性乙肝患者的临床样本，构建了研究队列。其次，采用酶免疫分析法测定血清 AFP 水平，利用腹部超声剪切波弹性成像（SWE）测量肝脏硬度。此外，运用多种常用的肝细胞癌评分模型，如 REACH-B 评分、Page-B 评分、mPageB 评分和 aMAP 评分，评估患者抗病毒治疗后发生肝细胞癌的风险。同时，使用 IBM 24.0 SPSS Statistics 软件进行统计分析，包括 Cox 回归分析、倾向得分匹配（PSM）分析等，以探究潜在风险因素并平衡组间基线特征。

研究结果

1. 基线特征与分组：研究最终纳入 1942 例初治 HBV 患者，根据基线 AFP 水平及是否患 HCC 分为四组。四组患者在年龄、性别、肝酶学、AFP、SWE、肝癌评分模型、HBV 病毒学指标和抗病毒治疗等方面存在显著差异。其中，AFP 异常的 HCC 患者与 AFP 正常的非 HCC 患者相比，总胆红素（TB）、直接胆红素（DB）、肝脏硬度值（LSM）和肝硬化比例更高。在非 HCC 组内，AFP 异常组较 AFP 正常组年龄更大、男性比例更高，肝酶学、肝代谢指标、血小板、SWE 和肝硬化比例更高，HBV DNA 水平也更高。
2. ETV 或 TDF 治疗与 AFP、HCC 风险：1942 例患者中，多数选择抗病毒治疗，其中 759 例选择 ETV，360 例选择 TDF。根据 AFP 水平和抗病毒治疗选择进一步分组，不同组间在多项指标上存在差异。对于基线 AFP 升高的非 HCC 患者，ETV 和 TDF 治疗 12 个月时，AFP 累积正常化率分别为 32% 和 45%（P<0.05），60 个月时分别达 97% 和 99% ，差异无统计学意义。基线 AFP 正常的非 HCC 患者中，ETV 和 TDF 治疗组 AFP 异常或 HCC 发生率相似。同时，比较不同 AFP 水平接受 ETV 或 TDF 治疗患者的 ALT、HBV DNA、HBeAg、HBsAg 和 SWE 动态变化，发现 ALT 和 HBV DNA 水平下降趋势无显著差异，但 HBeAg 阴性累积率、HBsAg 水平和 SWE 水平在组间存在显著差异。
3. AFP 升高和 HCC 发生的预测因素：单因素 Cox 回归分析表明，升高的 SWE、异常的基线 AFP、Log₁₀HBV DNA、高 REACH-B 评分、Page-B 评分、mPage-B 评分和 aMAP 评分是 CHB 患者 AFP 异常的独立风险因素。多因素调整后，升高的 SWE（调整后风险比 aHR=1.05；95% 置信区间 CI 1.03 - 1.08，P<0.001）和异常的基线 AFP（aHR=1.00；95% CI 1.00 - 1.00，P<0.001）是 CHB 患者 AFP 异常的独立风险因素。以 HCC 发生为结局，单因素 Cox 回归分析显示，年龄≥60 岁、升高的 SWE、高 REACH-B 评分、Page-B 评分、mPage-B 评分、aMAP 评分和 2 型糖尿病（T2DM）是 CHB 患者 HCC 发生的独立风险因素。多因素 Cox 回归显示，升高的 SWE（aHR=1.07，95% CI 1.02 - 1.12，P<0.001）是 CHB 患者 HCC 发生的风险因素。此外，年龄、SWE、mPage-B 评分和 T2DM 可预测 HCC 的发生，这些因素联合预测 HCC 发生的曲线下面积（AUC）为 0.838（P<0.001）。
4. 倾向得分匹配分析：为减少潜在混杂因素影响，研究进行倾向得分匹配分析，成功匹配 318 对基线特征相似的病例。匹配后，两组患者在基线 HBV DNA 水平、HBsAg 定量水平、HBeAg 阳性率、AST 和胆红素水平存在差异，其他方面无显著差异。对匹配后的两组患者进行单因素和多因素 Cox 回归分析，结果再次证实升高的 SWE 和异常的基线 AFP 是 CHB 患者 AFP 异常的独立风险因素，升高的 SWE 是 CHB 患者 HCC 发生的风险因素。

研究结论与讨论

研究表明，CHB 患者接受 ETV 或 TDF 治疗，AFP 升高和 HCC 发展率相似。升高的 SWE 和异常的基线 AFP 是 CHB 患者 AFP 异常升高的独立风险因素，升高的 SWE 是 CHB 患者 HCC 发生的独立风险因素。这一研究结果为临床医生评估 CHB 患者的病情进展和肝癌发生风险提供了重要依据，有助于制定更合理的治疗方案和监测策略。然而，该研究也存在一定局限性。一方面，患者抗病毒治疗的选择并非随机分配，可能存在选择偏倚，影响研究结果的准确性。另一方面，研究未充分考虑 HCC 家族史、饮酒、HBV 基因型等混杂因素对 HCC 发生的影响。未来研究可进一步优化研究设计，纳入更多影响因素，以更全面地评估抗病毒治疗对 CHB 患者的影响，为临床实践提供更精准的指导。