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本文是一篇关于脂质及降脂药物在人乳头瘤病毒（HPV）及相关癌症中作用的综述。HPV 引发的癌症严重威胁人类健康，脂质代谢在 HPV 感染及癌症发展中意义重大。文章详细探讨了脂质在 HPV 感染过程、相关癌症发生发展中的作用，以及降脂药物的潜在治疗价值。
引言
人乳头瘤病毒（HPV）是常见的性传播感染病原体，全球范围内，有性生活的人群中感染率较高。HPV 分为高危型（HR-HPV）和低危型（LR-HPV），HR-HPV 如 16、18 等型别是多种癌症的致病因素，LR-HPV 则主要引起良性病变。目前针对 HPV 感染的治疗手段存在诸多局限，如疫苗的局限性、抗病毒药物无法彻底清除感染等。
脂质作为重要的生物大分子，在细胞生理病理过程中发挥关键作用。脂质代谢重编程是癌症的重要特征之一，其为癌细胞提供能量、构建细胞膜及参与信号传导。同时，脂质在病毒感染过程中也意义重大，例如胆固醇（CHO）对病毒增殖和感染性影响显著。HPV 相关疾病与脂质代谢紧密相关，深入研究两者关系，有助于发现新的治疗靶点，开发更有效的治疗策略。
脂质筏在 HPV 感染中的作用
病毒的复制依赖于细胞内多种蛋白和代谢途径，HPV 感染宿主细胞时，其与细胞表面的脂质、多糖和蛋白质相互作用，通过受体介导的内吞作用进入细胞。脂质筏是细胞膜上富含胆固醇和鞘磷脂的有序微结构域，在 HPV 感染过程中发挥重要作用。
研究发现，HPV-16 E5 癌蛋白可上调脂质筏成分小窝蛋白 - 1（Caveolin-1）的表达，并增加神经节苷脂 GM1 在细胞表面的浓度，促进两者相互作用。这一过程可能是 HPV 逃避机体免疫系统监视的机制之一，同时也为 HPV 感染细胞提供了有利条件。
关于 HPV 进入细胞的途径，研究结果存在差异。部分研究表明，HPV-16 进入 293TT 和 HeLa 细胞是通过富含四跨膜蛋白的微结构域，不依赖网格蛋白、脂质筏和发动蛋白；而另一些研究则发现，HPV-16 感染 HeLa 和 HaCaT 细胞利用了一种与巨胞饮作用相关的内吞途径，该途径对 GTP 酶、囊泡大小和胆固醇敏感。但所有研究都认为，溶酶体促渗剂对 HPV-16 进入细胞有显著影响，而胆固醇消耗影响较小。
脂质在 HPV 相关癌症中的作用
脂质代谢的各个环节，包括消化、吸收、分解代谢、生物合成和过氧化，都与 HR-HPV 相关感染和癌症密切相关。细胞膜的脂质成分有助于 HR-HPV 感染，脂质代谢还参与了肿瘤细胞逃避机体免疫监视的过程。
在 HR-HPV 诱导的致癌过程中，磷脂酰肌醇 3 - 激酶催化 α 亚基（PI3KCA）激活产生的磷脂酰肌醇（3,4,5）- 三磷酸（PIP3），是激活与蛋白激酶 B（Akt）相关的细胞信号通路所必需的。脂质作为能量大分子，在 HR-HPV 相关癌症的细胞能量重编程中也起着关键作用。此外，细胞膜成分的改变促进了上皮 - 间质转化（EMT），这与 HPV 相关癌症的转移密切相关。
不同程度宫颈病变的细胞在脂质代谢方面存在显著差异。低级别鳞状上皮内病变（LSIL）细胞的线粒体 DNA 和脂质含量最低，炎症水平最高，固醇调节元件结合转录因子 1（SREBF1）甲基化程度最高；而鳞状细胞癌（SCC）和高级别上皮内病变（HSIL）细胞则相反，脂质含量较高，SREBF1 基因甲基化程度较低。这种脂质代谢的改变与 Akt/PI3K 和 mTOR 通路介导的 SREBP 激活有关。
通过对 HPV 阳性患者不同宫颈病变组织的脂质组学分析发现，磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺（PEs）与 HPV 诱导的宫颈转化密切相关，基于 23 种脂质构建的算法可用于治疗 HPV 相关宫颈疾病。此外，HPV 基因型与癌症预后相关，HPV-18 等基因型患者预后较差，且与脂质信号升高有关，如磷酸胆碱、PE 和鞘磷脂（SM）等在区分 HPV-16 和 HPV-18 基因型中具有重要意义。
降脂药物在 HPV 及 HPV 相关癌症中的作用
健康细胞中，脂质维持细胞正常功能，但癌细胞的脂质代谢发生改变，以满足其快速增殖的需求。许多致癌病毒会重编程宿主细胞的脂质代谢，这为以脂质代谢相关酶为靶点开发抗肿瘤药物提供了思路。
25 - 羟基胆固醇（25HC）对多种病毒具有抑制作用，研究发现其可通过干扰肌动蛋白细胞骨架重塑，抑制 HPV 感染。在 HPV 阳性患者中，25HC 在鳞状上皮内病变（SIL）形成过程中发挥重要作用，早期可促进铁死亡，抑制 HSIL 向宫颈鳞状细胞癌（CSCC）的进展。
他汀类药物是 3 - 羟基 - 3 - 甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶的竞争性抑制剂，对多种癌症具有抗肿瘤作用。在宫颈癌方面，阿托伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀可抑制宫颈癌细胞生长，促进细胞死亡，且对 HPV 阳性和阴性细胞均有效果。在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，他汀类药物的使用与较低的死亡率和复发率相关，尤其对 HPV 阳性患者效果更明显。此外，他汀类药物还可能通过影响肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）改善患者预后。
前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）是调节胆固醇稳态的关键蛋白，PCSK9 抑制剂可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，减少心血管事件发生。研究发现，PCSK9 抑制剂对多种病毒的生长有抑制作用，但目前其在 HPV 感染中的作用尚不明确。在癌症方面，PCSK9 在不同癌症中的作用存在差异，在前列腺癌中促进细胞凋亡，在其他多种癌症中则促进癌症发生发展。研究还发现，PCSK9 抑制剂与某些癌症存在不同的因果关系，在 HNSCC 中，抑制 PCSK9 可提高免疫检查点阻断（ICB）治疗的疗效。
结论
脂质在 HPV 的整个生命周期中都发挥着重要作用，从病毒进入细胞、基因组复制到组装和释放，都离不开脂质的参与。HPV 感染会显著改变细胞的代谢过程，包括脂质代谢，这为开发广谱抗病毒药物提供了新的方向。
脂质代谢的改变在肿瘤发生发展中起关键作用，影响肿瘤的形成、进展、免疫原性等多个方面。以脂质代谢途径为靶点的治疗策略展现出良好的前景，基于脂质代谢变化开发的生物标志物有助于实现个性化治疗。
目前，虽然针对 HPV 感染和相关癌症的治疗取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。降脂药物如他汀类药物在治疗 HPV 相关癌症方面展现出一定潜力，但还需要更多研究来明确其具体疗效和作用机制。未来，深入研究脂质及降脂药物与 HPV 和相关癌症的关系，有望开发出更有效的治疗方法，为患者带来更好的治疗效果。
