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为解决免疫检查点抑制剂在侵袭性癌症治疗效果不佳的问题，研究人员开展了针对 VSIG4+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的研究。结果发现靶向 VSIG4+ TAMs 可限制肿瘤生长和转移，其机制与调节 SPP1 信号有关。这为侵袭性癌症免疫治疗提供了新策略。
在癌症治疗的战场上，免疫检查点抑制剂（ICIs）曾被寄予厚望，像 PD-1/PD-L1 阻断疗法，在黑色素瘤、非小细胞肺癌等部分恶性肿瘤治疗中取得了一定成效。然而，面对侵袭性癌症时，这些疗法却遭遇了困境。例如，间变性甲状腺癌（ATC）患者的总生存期仅 4.8 个月，超 80% 患者对 anti-PD-1 疗法无反应；转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者接受 anti-PD-L1 和 anti-CTLA4 联合治疗的客观缓解率仅 3.1% ，单药治疗更是毫无效果。这背后的原因与免疫细胞的比例和功能状态差异密切相关，因此寻找新的策略优化侵袭性癌症的抗肿瘤免疫治疗迫在眉睫。
浙江省级人民医院（杭州医学院附属人民医院）等机构的研究人员针对这一难题展开了深入研究。他们聚焦于 V-set 和免疫球蛋白结构域 4（VSIG4）阳性的肿瘤相关巨噬细胞（VSIG4+ TAMs），通过一系列实验，揭示了 VSIG4+ TAMs 在肿瘤免疫逃逸中的关键作用机制，为侵袭性癌症的免疫治疗开辟了新的方向。该研究成果发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上。
为开展此项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了 VSIG4 基因敲除（KO）小鼠模型，并使用多种癌症细胞系进行皮下或静脉注射，建立肿瘤模型。细胞实验中，进行了细胞培养、细胞转染等操作。同时，采用流式细胞术分析肿瘤组织和免疫细胞的特征，利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）探究细胞亚群和基因表达变化，还运用了 RT-qPCR、western blot 等技术检测相关基因和蛋白的表达。
研究结果如下：
- 靶向 VSIG4+ TAMs 限制肿瘤生长和转移：通过单细胞转录组分析发现，VSIG4 在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和树突状细胞（DCs）中高表达。在 ATC 和 PDAC 等侵袭性癌症模型中，VSIG4 基因敲除显著抑制肿瘤生长，如 mATC 来源的肿瘤生长减少约 35% ，同时降低肺转移灶数量。使用 anti-VSIG4 抗体治疗也能有效抑制肿瘤生长，且与 BRAF 抑制剂联合使用时，在 ATC 小鼠模型中协同增强抗肿瘤活性。
- 靶向 VSIG4+ TAMs 逆转肿瘤免疫抑制微环境：流式细胞术分析显示，VSIG4 基因敲除或使用 anti-VSIG4 抗体治疗后，肿瘤内浸润的 CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞和 NK 细胞增多，髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性 T 细胞（Tregs）减少，脾脏中 CD8+ T 细胞也明显增加，有效增强了抗肿瘤免疫。
- 抗 VSIG4 治疗的抗肿瘤免疫依赖于 CD8+ T 细胞：通过体内 T 细胞耗竭实验发现，敲除 CD8+ T 细胞显著恢复了 VSIG4 基因敲除对肿瘤生长的限制作用，表明抗 VSIG4 治疗的抗肿瘤免疫主要依赖于 CD8+ T 细胞。
- 靶向 VSIG4+ TAMs 增强抗原特异性 CD8+ T 细胞功能：单细胞转录组分析表明，VSIG4 基因敲除后，肿瘤中 CD8+ T 细胞、γδT 细胞等增加，抗原呈递相关基因 H2-K1、B2m 和 H2-D1 表达上调。体外和体内实验均证实，靶向 VSIG4+ TAMs 可促进抗原特异性 CD8+ T 细胞的活化、增殖和肿瘤浸润。
- VSIG4+ TAMs 通过调节 SPP1 信号招募中性粒细胞塑造免疫抑制微环境：细胞间相互作用分析显示，VSIG4 基因敲除后，TAMs 与其他细胞通过 SPP1 信号的相互作用减少，肿瘤中中性粒细胞比例降低。同时发现，SPP1+VSIG4+ TAMs 具有较强的中性粒细胞趋化活性，同时抑制 VSIG4 和 SPP1 可协同增强抗肿瘤效果。
- VSIG4 促进组蛋白 H3 乳酸化激活 SPP1 转录：研究发现，VSIG4 基因敲除使 BMDMs 和 TAMs 中的乳酸产生减少，组蛋白 H3 赖氨酸 18 乳酸化（H3K18la）水平降低，SPP1 表达下调。机制上，VSIG4 通过增强乳酸介导的 H3K18la 和促进 STAT3 的转录活性，表观遗传地促进 SPP1 表达。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 VSIG4-H3K18la-SPP1 信号轴在肿瘤免疫逃逸中的重要作用。VSIG4 除了作为免疫检查点直接抑制 T 细胞外，还通过调节 TAMs 的功能，塑造免疫抑制微环境，损害抗原特异性免疫。这一发现为侵袭性癌症的免疫治疗提供了新的潜在靶点和联合治疗策略，有望改善患者的预后。同时，研究也为深入理解肿瘤免疫逃逸机制提供了新的视角，为后续研究奠定了基础。但 SPP1+巨噬细胞招募肿瘤相关中性粒细胞的具体过程仍需进一步研究，这也为未来的研究指明了方向。
