术前液体活检转录组学模型：精准评估 T1 期胃癌淋巴结转移风险的新利器

为解决 T1 期胃癌（GC）术前淋巴结转移（LNM）风险分层不准确，导致过度治疗的问题，研究人员开展了术前液体活检转录组学模型评估 T1 期胃癌 LNM 风险的研究。结果显示该模型预测准确性高，能显著降低过度治疗率，对优化治疗策略意义重大。

　　在胃癌的防治领域，早期胃癌的发现率近年来随着筛查技术的进步而不断提高，其中 T1 期胃癌（T1 gastric cancer，T1 GC）尤为突出。然而，这也带来了新的难题。目前对于 T1 期胃癌患者淋巴结转移（lymph node metastasis，LNM）风险的评估主要依赖术后病理分析得出的 eCura 评分，但这个方法并不精准，常常将大量患者误判为高风险，使得约 70 - 80% 的患者接受了不必要的根治性手术，而实际上术后病理显示只有 8 - 16% 的患者存在淋巴结转移。这种过度治疗不仅让患者承受了额外的手术风险、高昂的医疗费用，还可能引发一系列并发症，严重影响患者的生活质量和预后。因此，寻找一种更准确、更便捷的术前评估方法迫在眉睫。

为了攻克这一难题，河北医科大学第四医院等多家机构的研究人员展开了深入研究。他们致力于开发并验证一种基于液体活检的转录组学模型，期望能够准确预测 T1 期胃癌患者的淋巴结转移风险，从而优化治疗策略，减少不必要的手术干预。最终，研究人员成功开发并验证了一种新颖的基于液体活检的风险分层评估（Risk Stratification Assessment，RSA）模型。该模型能精准预测 T1 期胃癌患者的淋巴结转移情况，显著降低过度治疗率，对提高 T1 期胃癌患者的治疗效果和生活质量具有重要意义。相关研究成果发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上。

研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。首先，通过分析公共数据库（如 Gene Expression Omnibus 的 GSE246963 数据集、The Cancer Genome Atlas 数据库）以及来自河北医科大学第四医院的 T1 期胃癌组织的 mRNA 测序数据，筛选出与淋巴结转移相关的候选基因。然后，利用实时定量聚合酶链反应（real-time quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR）技术在不同样本队列中对候选基因进行验证。这些样本队列包括来自中国多个诊断中心的新鲜冷冻术后标本、胃镜活检标本以及外周血样本，涵盖了不同阶段、不同类型的临床样本 。

下面来详细了解一下研究结果：

1. 候选基因的发现：研究人员综合分析多个数据集，通过差异基因表达分析（如对 GSE246963 使用 Wilcoxon 秩和检验，P<0.05；对 TCGA 使用 EdgeR 分析，P<0.05）和相关性分析（r<0.5），成功筛选出四个与 T1 期胃癌淋巴结转移密切相关的基因：SDS、TESMIN、NEB 和 GRB14。在肿瘤组织中，这些基因呈现上调趋势，且与患者的不良临床特征相关，高表达状态还与较差的预后显著相关。
2. 手术切除标本的验证：对这四个候选 mRNA 生物标志物进行相关性分析，发现它们之间无显著相关性，排除了共线性的可能。在训练队列中，基于这四个基因构建的 4-mRNA 面板结合临床变量（如肿瘤大小、浸润深度、淋巴管浸润）构建的 RSA 模型，对淋巴结转移的预测准确性优异，AUC 达到 0.890，显著优于临床模型（AUC=0.820）。在验证队列中，该模型同样表现出色，AUC 为 0.878，且能有效降低过度治疗率，从传统标准的 83.9% 降至 44.1%。
3. 胃镜活检标本的验证：研究人员获取了 122 例匹配的胃镜活检标本，发现四个基因在活检标本中的表达与手术标本无显著差异。RSA 模型在胃镜活检标本中的 AUC 为 0.928，灵敏度为 83.3%，特异性为 84.6%，明显优于临床模型和 4-mRNA 面板模型，能够有效减少不必要的治疗，将过度治疗率从 85.2% 降至 13.9%。
4. 液体活检标本的验证：研究人员将组织 - based 的 4-mRNA 生物标志物面板转化为血清检测，在训练队列和验证队列中进行验证。RSA 模型在训练队列中的 AUC 为 0.873，在验证队列中的 AUC 为 0.852，均具有较高的灵敏度和特异性。在临床应用中，该模型能显著降低过度治疗率，在训练队列和验证队列中，分别将过度治疗率从 84.4% 降至 56.0%。
5. 特异性分析：通过对不同外周血肿瘤标志物状态的患者进行分层分析，以及对其他早期胃肠道癌症（如食管癌、结肠癌、直肠癌）患者的血清样本进行检测，发现 4-mRNA 面板对 T1 期胃癌淋巴结转移的预测具有高度特异性，在胃癌中的诊断准确性显著高于其他癌症。
6. 生物学特征和免疫浸润分析：通过 GSEA 和 GSVA 富集分析发现，肿瘤进展和免疫调节相关通路在淋巴结转移组中显著上调。免疫细胞浸润分析表明，淋巴结转移患者的肿瘤组织中免疫细胞丰度更高，免疫检查点相关基因表达也更高，提示免疫治疗对这部分患者可能具有潜在疗效。

综合研究结论和讨论部分的内容，这项研究具有重要意义。该研究首次利用基于转录组学的液体活检技术预测病理高风险 T1 期胃癌患者的淋巴结转移情况，为临床提供了一种可靠的术前风险评估方法。RSA 模型基于四个关键基因和临床特征构建，经过多中心、多种样本类型的验证，展现出了卓越的预测性能，能够精准区分高风险和低风险患者，大大减少了不必要的手术干预。这不仅有助于降低患者的并发症风险、减轻医疗负担，还能优化医疗资源的分配，为 T1 期胃癌患者的个性化治疗提供有力支持。尽管研究存在样本量相对较小、缺乏长期生存数据等局限性，但为后续研究指明了方向，有望推动胃癌精准治疗领域的进一步发展。