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为探究 TGF-β 信号通路是否调控肿瘤衍生细胞外囊泡（EV）的分泌及机制，研究人员以多种癌细胞模型为研究对象，发现 TGF-β 通过激活 MEK-ERK1/2 信号通路，增加胆固醇积累，促进 EV 分泌，还影响 EV 货物蛋白组成，这为癌症治疗提供了新方向。
在癌症的世界里，肿瘤细胞就像一群 “狡猾” 的敌人，不断释放细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EV） 来 “沟通” 和 “协作”，促进肿瘤的发展和转移。转化生长因子 -β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）作为其中的关键 “信使”，在癌症进展后期常常被激活，它与 EV 之间的关系却迷雾重重。TGF-β 信号通路究竟能否调控 EV 的产生和分泌？这一问题的答案对于深入理解癌症发展机制，寻找新的癌症治疗靶点至关重要。
为了揭开这层神秘的面纱，来自瑞典乌普萨拉大学等研究机构的研究人员展开了深入的研究。他们的研究成果发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上，为我们认识癌症的发生发展机制带来了新的曙光。
研究人员采用了一系列先进的技术方法来探索这一科学问题。他们运用纳米颗粒追踪分析（Nanoparticle Tracking Analysis，NTA）技术，精确测量 EV 的大小和数量变化；通过蛋白质组学和转录组学分析，全面了解 TGF-β 对 EV 货物蛋白和相关基因表达的影响；还利用了 RNA 干扰（RNA interference，RNAi）技术，沉默特定基因，探究其在 TGF-β 诱导 EV 分泌过程中的作用 。此外，他们使用多种癌细胞系和正常细胞系作为研究模型，确保研究结果的普遍性和可靠性。
研究结果显示，TGF-β 确实能够诱导 EV 的释放。研究人员通过对多种癌细胞系，如乳腺癌（Breast Cancer，BRCA）细胞系 MDA-MB-231、Hs578T、ZR-75-1，肺癌（Lung Adenocarcinoma，LUAD）细胞系 A549 等，以及正常细胞系进行实验，发现 TGF-β 刺激后，这些细胞分泌的 EV 数量显著增加，且这一过程可被 TGF-β 受体 I 型激酶抑制剂阻断。进一步研究表明，MEK/ERK1/2 信号通路在 TGF-β 诱导的 EV 分泌中发挥着关键作用。沉默 SMAD2、SMAD3 基因对 TGF-β 诱导的 EV 释放没有明显影响，而 MEK 抑制剂（MEKi）能够显著减少 EV 的分泌，说明 TGF-β 可能通过激活 MEK/ERK1/2 信号通路来促进 EV 的释放。
TGF-β 诱导的 EV 释放还涉及胆固醇积累。研究人员分析人类肿瘤数据集发现，TGFB1 mRNA 表达与胆固醇稳态基因特征存在显著正相关。实验证实，TGF-β1 刺激可使 MDA-MB-231、ZR-75-1 和 A549 细胞中的总胆固醇水平显著升高，且 MEK/ERK1/2 通路介导了这一过程。TGF-β 通过激活 MEK/ERK1/2 信号通路，磷酸化固醇调节元件结合蛋白 - 2（Sterol Regulatory Element-Binding Protein-2，SREBP2），进而诱导 7 - 脱氢胆固醇还原酶（7-Dehydrocholesterol Reductase，DHCR7）等胆固醇合成相关基因的表达，最终导致胆固醇积累和 EV 分泌增加。
DHCR7 在 TGF-β 诱导的 EV 释放中起着重要作用。沉默 DHCR7 基因或使用其化学抑制剂，均能显著降低细胞内胆固醇水平和 EV 的分泌数量。此外，抑制 TGF-β 诱导的 EV 分泌的化合物，如 MEKi、DHCR7i 等，能够增强化疗药物对肿瘤细胞的细胞毒性作用，这为癌症治疗提供了新的联合治疗策略。
TGF-β 信号通路还能够调节 EV 货物蛋白质组。蛋白质组学分析显示，TGF-β 刺激后，EV 的蛋白质组成发生了显著变化，一些与 TGF-β 信号通路、细胞外基质组织等相关的蛋白质在 EV 中富集。其中，MMP9 是一种在 BRCA 和 LUAD 中高表达的基质金属蛋白酶，它在 EV 中的含量在 TGF-β 刺激后明显增加，且与 EV 激活 TGF-β 信号通路和促进细胞侵袭的功能密切相关。
研究还发现，EV 激活 TGF-β 信号通路并不需要被受体细胞内化。实验表明，即使使用肝素阻断 EV 的摄取，MDA EVs 仍能激活 TGF-β 信号通路，这说明 EV 可能通过与细胞表面的 TGF-β 受体直接相互作用来传递信号。EV 中的 MMPs 和表面蛋白在激活 TGF-β 信号通路和促进细胞侵袭方面发挥着重要作用。抑制 MMP 活性能够显著降低 EV 诱导的 TGF-β 信号通路激活和细胞侵袭能力。
此外，EV 还能够转移对细胞毒性药物的抗性。研究发现，MDA EVs 能够增加肿瘤细胞和非肿瘤细胞的活力，使癌细胞对化疗药物产生抗性。这一过程至少部分是由于 EV 激活了 TGF-β 信号通路，而抑制 TGF-β 信号通路能够减弱这种抗性。
综上所述，该研究揭示了 TGF-β 诱导胆固醇积累调控肿瘤细胞外囊泡分泌的新机制。TGF-β 通过激活 MEK-ERK1/2-SREBP2-DHCR7 信号通路，促进胆固醇合成和 EV 分泌，同时调节 EV 货物蛋白组成，影响肿瘤细胞的多种生物学行为，如侵袭和耐药性。这一研究成果为深入理解癌症的发展机制提供了重要依据，也为开发新的癌症治疗策略指明了方向，有望通过靶向 TGF-β-EV 轴，打破癌细胞的 “通信网络”，为癌症患者带来新的希望。
