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为解决晚期结直肠癌（CRC）治疗手段有限、NAT10 介导的 N4- 乙酰胞苷（ac4C）修饰在癌症进展中的机制不明等问题，研究人员开展 EGFR 抑制增强 NAT10 抑制剂 Remodelin 治疗 CRC 疗效的研究。结果显示联合疗法有效，为 CRC 治疗提供新策略。
在癌症的世界里，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是一个不容忽视的 “杀手”，它是全球癌症相关死亡的第二大原因 。对于早期 CRC 患者，手术或许能带来治愈的希望，但一旦病情发展到晚期，发生转移，患者的生存率便会急剧下降。目前的标准化疗和靶向治疗虽有一定效果，却因耐药问题，让长期受益的患者寥寥无几。在这样的困境下，寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。
武汉大学人民医院、第四军医大学西京消化病医院等机构的研究人员，针对 CRC 展开了深入研究。他们聚焦于 N - 乙酰转移酶 10（NAT10），这是一种在 RNA 代谢中起着关键作用的酶，也是已知的唯一 ac4C “写入” 蛋白，与癌症进展密切相关。研究发现，NAT10 在 CRC 中高表达，具有促癌作用。通过一系列实验，研究人员揭示了 NAT10 影响 CRC 的机制，并探索了相关治疗策略。该研究成果发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上。
为开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。在样本方面，获取了来自西京消化病医院 CRC 手术患者的新鲜肿瘤及周围组织标本。技术上，通过 RNA 测序（RNA-seq）分析基因表达变化；采用 RNA 免疫沉淀测序（RIP-seq）和乙酰化 RNA 免疫沉淀测序（acRIP-seq）探究 NAT10 与 RNA 的相互作用及 ac4C 修饰情况；构建小鼠异种移植模型评估治疗效果。
下面来看具体的研究结果：
- NAT10 在 CRC 细胞中起促癌作用：研究人员分析不同细胞系中 NAT10 的表达水平，发现其在部分 CRC 细胞系中高表达。通过对 KRAS 突变和非突变细胞系进行 NAT10 敲低和过表达实验，结果显示 NAT10 敲低会抑制 CRC 细胞增殖、促进细胞凋亡并使细胞周期停滞在 G1 期，而过表达则起到相反作用，这表明 NAT10 在体外对 CRC 进展有促进作用。
- Remodelin 诱导 CRC 细胞可逆性生长停滞：Remodelin 是 NAT10 的小分子抑制剂，被视为潜在的 CRC 治疗药物。实验表明，它能降低细胞内 NAT10 蛋白水平，抑制 CRC 细胞生长，但这种抑制作用是可逆的，撤药后细胞会恢复生长，这可能是其疗效有限的原因。
- NAT10 调控的 ac4C 修饰基因谱：对 NAT10 敲低的细胞进行 RNA-seq、RIP-seq 和 acRIP-seq 分析，发现 NAT10 影响的基因与 PI3K-AKT 信号通路等相关，且 NAT10 介导的 ac4C 修饰基因也参与该通路。同时，研究确定 ERRFI1 是 NAT10 的潜在靶点，其在 CRC 恶性进展中起重要作用。
- NAT10 介导的 ac4C 修饰维持 ERRFI1 稳定性：实验证明 NAT10 通过 ac4C 修饰增强 ERRFI1 mRNA 的稳定性，且关键 ac4C 位点可能位于 ERRFI1 mRNA 的编码序列（CDS）区域。ERRFI1 过表达能增强 NAT10 敲低对 CRC 细胞增殖的抑制作用。
- EGFR 抑制提高 Remodelin 的治疗效果：由于 NAT10 抑制会导致 ERRFI1 下调，进而激活 EGFR 信号通路，研究人员联合使用 Remodelin 和 EGFR 特异性单克隆抗体西妥昔单抗（cetuximab）。体外和体内实验均表明，EGFR 抑制能有效增强 Remodelin 的治疗效果，联合用药具有显著的协同抗肿瘤活性。
- 5-Fu、Remodelin 和 EGFR 抑制联合治疗的抗癌效果：研究发现 5-Fu 能下调 NAT10 和 ERRFI1 的表达，增强 NAT10 与 UBR5 的相互作用，促进 NAT10 的泛素化降解。在 KRAS 野生型 CRC 细胞的异种移植小鼠模型中，5-Fu、Remodelin 和西妥昔单抗联合治疗显著抑制肿瘤生长，且无明显全身毒性。
- NAT10 在 CRC 细胞和组织中上调：分析 GEPIA 数据及对 CRC 患者组织标本进行免疫组化（IHC）分析，发现肿瘤组织中 NAT10 表达高于非肿瘤组织，且高表达 NAT10 与患者预后相关。在 KRAS 突变型和野生型 CRC 患者中，NAT10 表达与预后的关系存在差异。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它全面揭示了 NAT10 在 CRC 中的作用机制，发现 NAT10 通过 ac4C 修饰调控 ERRFI1 的稳定性，影响 EGFR 信号通路。同时，证实了联合抑制 NAT10 和 EGFR，以及 5-Fu、Remodelin 和西妥昔单抗联合治疗在 KRAS 野生型 CRC 中的有效性。这为 CRC 的治疗提供了新的理论依据和潜在治疗策略，有望改善患者的预后。不过，研究也存在一些局限性，如仅用皮下异种移植小鼠模型评估联合治疗效果，未充分考虑联合治疗的潜在副作用等，未来还需进一步研究解决这些问题，推动 CRC 治疗的发展。
