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瑞特综合征（RTT）是一种严重神经发育障碍。为评估低剂量口服氯胺酮治疗 RTT 的安全性、耐受性和疗效，研究人员开展了随机、安慰剂对照、交叉试验。结果显示短期低剂量口服氯胺酮安全且耐受性良好，但 5 天治疗未观察到临床疗效。该研究为后续探索氯胺酮治疗 RTT 提供了重要参考。
瑞特综合征（Rett syndrome，RTT）是一种极为罕见且严重的神经发育障碍性疾病，主要 “盯上” 女性群体，每 10000 名女性新生儿中大约就有 1 例发病。它的 “罪魁祸首” 是 X 染色体上的甲基 - CpG 结合结构域 2 蛋白（MECP2）基因突变，超过 95% 的患者都是因此患病。患了 RTT 的孩子，出生后的前 6 个月看似和正常孩子无异，但随后就会出现发育迟缓，原本学会的技能也会逐渐消失，像有目的的手部动作、说话能力都没了，走路姿势也不正常，还会出现刻板的手部动作。不仅如此，癫痫发作和便秘也常常折磨着这些孩子和他们的照顾者。
在探索 RTT 治疗方法的道路上，科研人员把目光投向了氯胺酮（ketamine）。在 RTT 小鼠模型研究中，科研人员发现，氯胺酮作为一种 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂，能调节神经活动的兴奋 / 抑制平衡，让小鼠大脑前脑回路的活动恢复正常，改善肢体刻板行为，甚至还能延长小鼠寿命。在人类研究中，虽然有个别案例显示氯胺酮对 RTT 患者有一定效果，比如控制癫痫发作、改善运动和认知功能，但这些都只是零散的案例，缺乏大规模、严格的临床试验验证。因此，氯胺酮到底能不能成为治疗 RTT 的有效药物，还是个未知数。
为了找到答案，来自美国多家研究机构（包括费城儿童医院、范德堡大学、波士顿儿童医院等 7 家）的研究人员开展了一项重要研究。他们进行了一项随机、安慰剂对照、交叉试验，专门评估低剂量口服氯胺酮治疗 6 - 12 岁 RTT 女孩的安全性、耐受性和疗效。
在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先是严格的随机分组和双盲设计，将符合条件的女孩随机分为氯胺酮组和安慰剂组，除了药剂师外，其他参与人员都不知道分组情况，这样能最大程度减少主观因素对研究结果的影响。其次，利用脑电图（electroencephalography，EEG）收集部分参与者的脑电数据，分析氯胺酮对大脑活动的影响。还让参与者佩戴生物传感器，收集日常活动、睡眠、心肺功能等数据，从多个角度评估治疗效果。
研究结果如下：
- 参与者情况：从 2019 年 3 月 12 日到 2021 年 11 月 22 日，共有 24 名女孩参与筛选，23 名成功入组。但由于新冠疫情带来的招募困难，研究只进行到了第 2 个剂量队列（1.5mg/kg BID，每天两次给药，每次 1.5mg/kg，持续 5 天）就停止了。
- 安全性和耐受性：在两个剂量队列中，氯胺酮治疗总体上安全性良好且耐受性较高。大部分治疗期间出现的不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）都比较轻微，只有 1 名参与者在服用 1.5mg/kg 氯胺酮后出现了 3 级呕吐的严重不良事件，导致治疗中断。
- 探索性疗效终点：对比氯胺酮和安慰剂，在临床疗效评估指标上，如临床总体印象改善量表（Clinical Global Impression of Improvement，CGI - I）、运动行为评估量表（Motor Behavior Assessment，MBA）等，都没有发现明显差异，说明 5 天的氯胺酮治疗并没有改善 RTT 的症状。
- 探索性神经生理学生物标志物终点：EEG 分析发现，氯胺酮能使左额叶的高频（β 和 γ 频段）活动增加，1/f 斜率更正向，这表明氯胺酮确实对大脑活动产生了影响，证明药物作用靶点被激活。但 α/δ 功率比与 RTT 严重程度相关，且不受氯胺酮影响。在功能连接性方面，氯胺酮使额叶 - 颞叶相关性增加，前后相关性降低，但这些变化的临床意义还需要进一步研究。
综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。它首次通过严格的临床试验证明，短期低剂量口服氯胺酮在 RTT 女孩中安全且耐受性良好，虽然 5 天治疗没有观察到明显的临床疗效，但 EEG 结果显示药物能改变大脑活动，这为后续研究指明了方向。未来可以尝试更高剂量、更长疗程的氯胺酮治疗研究，进一步探索其对 RTT 的治疗潜力，有望为 RTT 患者带来新的治疗希望。该研究成果发表在《Journal of Neurodevelopmental Disorders》上，为该领域的研究提供了重要参考 。
