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这篇综述聚焦无创脑刺激（NIBS）对阿尔茨海默病（AD）和轻度认知障碍（MCI）患者认知和精神结果的影响。通过分析 10 项荟萃分析，发现 NIBS（如 rTMS 和 tDCS）能改善认知功能，但因研究异质性和方法学局限，结果需谨慎解读，未来应关注长期效果和适用性。
### 研究背景
随着全球人口老龄化加剧，痴呆已成为严峻的公共健康挑战。据世界卫生组织数据，全球每年约 5500 万人被诊断为痴呆，预计到 2030 年这一数字将增至 8200 万，其中 60 - 70% 为阿尔茨海默病（AD）。AD 是一种慢性进行性神经退行性疾病，以持续认知能力下降和神经精神症状（NPS）为特征，严重影响患者生活质量。轻度认知障碍（MCI）是从正常衰老到 AD 的过渡阶段，65 岁以上人群中 10 - 15% 受其影响，约 30 - 40% 的 MCI 患者，尤其是有记忆困难的患者，在确诊后五年内会进展为 AD 或其他类型痴呆。2023 年，美国阿尔茨海默病协会估计，治疗 AD 和其他类型痴呆的总支出将达 3450 亿美元。因此，管理、预防和治疗 MCI 和 AD 以降低其发病率和医疗成本是当前亟待解决的问题。
目前，AD 的标准干预措施主要是药物治疗，如乙酰胆碱酯酶抑制剂和 N - 甲基 - D - 天冬氨酸拮抗剂，但这些药物副作用大、患者依从性差，治疗效果往往不尽人意。无创脑刺激（NIBS）作为一种经济有效的补充和替代治疗方法，常用于治疗 MCI 和与年龄相关的神经退行性疾病。其中，用于 AD 和 MCI 治疗最广泛的 NIBS 技术是重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）。rTMS 通过线圈产生强磁场，诱导局部电流刺激大脑，可分别通过高频或低频刺激激活或抑制特定脑区的神经活动；tDCS 则通过头皮上的电极传递低强度电流，调节神经元膜的极化，从而促进或抑制神经信号的产生，改变突触传递。然而，关于 NIBS 干预对 MCI 或 AD 患者认知功能和神经精神症状影响的系统评价和荟萃分析（SRMAs）结果不一，存在报告偏倚、样本量小导致统计效力不足等问题，且不同研究在纳入排除标准、分析方法和偏倚风险等方面存在差异，影响了研究结果的一致性和可靠性。此外，多数 SRMAs 仅关注一种干预类型（rTMS 或 tDCS）和特定领域（认知功能或冷漠等），近期指南和综述也未全面整合不同 NIBS 模式及多种认知和心理健康结果的研究，导致该领域存在诸多未解之谜。
伞状综述可综合已发表的 SRMAs 证据，评估证据的强度和有效性。本研究通过伞状综述，系统全面地评估 NIBS 与认知和精神结果之间的关系，为临床医生和康复专家提供循证决策支持。
研究方法
本研究严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南以及伞状综述的标准化方法和原则，已在 PROSPERO 注册，注册号为 CRD42024537045。
在文献检索方面，检索了 PubMed、Embase、Web of Science 和 Cochrane Library 数据库自建库至 2024 年 5 月的文献。检索策略结合了与 NIBS（如 rTMS、tDCS）、疾病（如 AD、MCI、痴呆）和荟萃分析相关的术语，检索不受出版物状态和研究设计限制，并手动筛选相关系统评价的参考文献。
研究采用人口、干预、对照、结局和研究设计（PICOS）标准来确定纳入研究。纳入的研究需满足：参与者根据公认的标准化标准（如《精神疾病诊断与统计手册》（DSM）、美国国立神经疾病和中风研究所 / 阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS - ADRDA）、美国国立衰老研究所和阿尔茨海默病协会（NIA - AA）或 Petersen 的 MCI 标准）确诊为 AD 或 MCI，且诊断经医学专家（如神经科医生和精神科医生）确认，并得到实验室结果（如计算机断层扫描、磁共振成像、正电子发射断层扫描或腰椎穿刺）支持；干预措施包括 TMS、tDCS、theta 爆发刺激、经颅脉冲刺激（TPS）和经颅交流电刺激（tACS），可单独使用或与药物、心理治疗联合使用；对照组接受标准治疗（如假刺激、康复治疗、常规护理或药物治疗），干预组在标准治疗基础上添加 NIBS；结局指标包括使用全球认知功能测试（如简易精神状态检查表（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）和阿尔茨海默病评估量表 - 认知子量表（ADAS - cog））评估认知功能，评估特定认知领域（如执行功能、注意力、记忆、语言、处理速度、视空间技能和视觉感知）的表现，使用神经精神量表（NPI）、老年抑郁量表（GDS）、冷漠评估量表（AES）、康奈尔抑郁量表（CDS）和阿尔茨海默病行为病理学量表（BEHAVE - AD）测量 NPS，通过研究期间因不良事件中断或退出的参与者比例、出现不良反应的参与者比例及反应严重程度评估可接受性和安全性；研究设计为随机对照试验（RCT）的 SRMAs。排除其他研究设计（如叙述性综述、网络荟萃分析、观察性研究和动物研究）、参与者患有帕金森病、中风或多发性硬化症、提供定量分析数据不足（如均值和标准差）的荟萃分析或系统评价以及非英文发表的荟萃分析。
数据提取和质量评估由两名评审员独立进行，如有分歧则咨询第三名评审员。另外两名评审员使用更新的系统评价测量工具（AMSTAR）2 评估纳入荟萃分析的方法学质量，SRMAs 被评为 “否”“部分是” 或 “是”，评估涵盖协议注册、搜索策略的全面性、排除研究的原因、研究的偏倚风险评估、荟萃分析统计方法的适用性、在解释 / 讨论过程中对偏倚风险的使用以及发表偏倚评估等项目。根据该评估，本研究方法学严谨，伞状综述可信度被评为高（无关键缺陷，最多一个非关键缺陷）、中（多个非关键缺陷）、低（一个关键缺陷，不论非关键缺陷情况）或极低（多个关键缺陷，不论非关键缺陷情况）。对于每篇符合条件的文章，记录研究特征（如第一作者、发表年份、研究人群、研究设计、受试者特征（年龄、性别和数量）、纳入研究数量、总样本量、干预措施、对照组和结局）、研究结果（如效应量（加权均数差（WMD）、标准化均数差（SMD）、相对风险（RR）、优势比（OR））及其 95% 置信区间（CIs）和 / 或 P 值、异质性（I2）、发表偏倚、资金来源和利益冲突）。若多个荟萃分析评估相同的干预措施和结局，则选择纳入原始研究数量最多的荟萃分析；若研究数量相同，则选择最新发表的荟萃分析。
数据合成时，考虑到预期的高异质性，使用通用逆方差法和随机效应模型（DerSimonian 和 Laird）重新计算合并效应量及其 95% CIs，双侧 P 值 < 0.05 为具有统计学意义。使用 I2统计量评估异质性，通过 Egger 回归检验不对称性评估小研究效应，P 值 < 0.10 为具有统计学意义。同时计算合并随机效应的 95% 预测区间（PI），以估计未来研究效应量的潜在范围。对已确定的关联进行敏感性分析，排除小样本研究（第 25 百分位数）和高偏倚风险的研究。使用推荐分级评估、制定与评价（GRADE）工具评估每项研究的证据质量，该工具涵盖个体研究的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚五个领域，将证据强度分为高、中、低和极低四个等级。所有分析均使用 R 软件 4.3.2 版本及 meta 和 metafor 软件包进行。
研究结果
文献检索共识别出 1018 条记录，去除 348 条重复记录后，通过标题 / 摘要筛选排除 582 条记录，剩余 89 条。阅读全文后，因多种原因（如非荟萃分析或系统评价、研究人群不特定、数据不足等）排除 79 条记录，最终纳入 10 项符合标准的荟萃分析。
这 10 项纳入的 SRMAs 发表于 2021 年至 2024 年，涉及 12 种独特的关联。其中 4 项专门回顾 rTMS，5 项聚焦 tDCS，1 项同时涵盖两种技术。纳入研究中主要使用 rTMS（n = 84；53%）和 tDCS（n = 76；47%），未检索到与 theta 爆发刺激、经颅交流电和经颅随机噪声等其他 NIBS 技术相关的 SRMAs。纳入 SRMAs 的原始研究主要来自美国、欧洲和亚洲，少数来自非洲国家。SRMAs 纳入的研究数量为 3 - 24 项，总参与者数量为 49 - 931 人，参与者平均年龄为 53.12 - 81.6 岁，干预持续时间为 1 - 32 周，干预次数为 3 - 180 次。
根据随机效应模型，22 项关联中有 10 项（45.5%）在 p<0.05 水平上具有统计学意义。其中，3 项（30%）表现出高异质性（I2>75%），5 项（50%）的 95% PI 包含零值，3 项（30%）显示出小研究效应。
AMSTAR 2 整体评估显示，7 项纳入出版物的方法学质量被评为低，3 项被评为极低，无高质量或中等质量的出版物。GRADE 评估系统显示，63.6%（n = 14）的荟萃分析证据质量为中等，22.7%（n = 5）为低，13.6%（n = 3）为极低，无高质量的荟萃分析。在证据质量为中等的关联中，7 项具有统计学意义。
在 rTMS 对 AD 和 MCI 的治疗效果方面，6 项 SRMAs 评估了 rTMS 对 AD 或 MCI 患者的影响。rTMS 对改善认知功能（包括全球认知、记忆、语言和执行功能）有显著效果。一项中等质量的 SRMA 发现，与假刺激相比，5 - 42 次 rTMS 治疗可改善 AD/MCI 患者的全球认知（SMD，0.44；95% CI 0.02 - 0.86）。在研究 rTMS 长期效果（持续≥6 周）的 SRMAs 中，只有一项关于全球认知的关联报告了中等质量证据且具有统计学意义（SMD，0.29；95% CI 0.07 - 0.50）。另一项 SRMA 报告了两项有中等质量证据支持的统计学显著关联，在 65.1 - 77.6 岁的 AD/MCI 老年患者中，与假刺激相比，2 - 4 周内进行 10 - 20 次 rTMS 治疗后，语言和执行功能评分显著提高，语言和执行功能评分分别增加 1.64（95% CI 1.22 - 2.06；p<0.0001）和 0.51（95% CI 0.18 - 0.83；p = 0.0024）。此外，两项涉及 353 名 AD 或 MCI 患者的 SRMAs 比较了 rTMS 与假刺激，发现 rTMS 对神经精神症状（NPI、GDS、冷漠和日常生活活动能力（IADL））无显著影响，相关证据质量为低和极低。这表明虽然 rTMS 可能改善某些认知指标，但对 NPS 的影响可能不显著。值得注意的是，rTMS 治疗期间的 dropout 率和副作用在关联中得到中等质量证据支持，dropout 率无显著差异（OR 1.08；95% CI 0.02 - 0.86；p = 0.9090），表明患者对 rTMS 的接受度较高。两项不同原始研究的 SRMAs 分别报告了副作用的关联（OR 2.14；95% CI 1.12 - 4.10；p = 0.0220 和 OR 2.26；95% CI 1.00 - 5.08；p = 0.0492），这些副作用主要为头痛、头皮刺痛和头晕等轻微症状，虽有统计学意义，但未导致显著的治疗中断，说明大多数情况下副作用可控。
tDCS 对 AD 和 MCI 的治疗效果方面，只有一项 SRMA 显示 tDCS 对记忆和执行功能的关联有显著影响，且有中等质量证据支持，记忆和执行功能评分分别提高 0.60（95% CI 0.32 - 0.89；p<0.0001）和 0.39（95% CI 0.08 - 0.71；p = 0.0151）。其余 6 项 SRMAs 涵盖 6 个独立关联（全球认知、注意力、NPS、语言、dropout 和不良反应）均未达到统计学显著，证据质量从极低到中等不等。其中 4 项涉及全球认知、注意力、语言和 dropout 的独立关联报告了中等质量证据，还有一项 SRMA 报告 tDCS 是安全且可接受的，但提醒不良反应的 95% CI（0.69 - 24.59）较宽，应谨慎解释。
敏感性分析中，进行了多项敏感性分析以评估使用 GRADE 系统时证据质量是否变化。排除小样本量（第 25 百分位数）的 RCT 后，两项关联的证据质量从中等降至低，分别涉及 rTMS 干预 2 - 8 周和 2 - 24 周后 AD 和 MCI 患者出现的轻微不良反应。另一项关于 rTMS 干预对 AD 或 MCI 患者记忆改善影响的关联证据质量从低降至极低。排除高偏倚风险的 RCT 后，一项关联的证据质量从低降至极低，涉及 2 - 8 周内 10 - 48 次 rTMS 干预对 MCI 患者全球认知功能的影响（SMD，3.94；95% CI -0.97 - 8.86）。
讨论
本研究是首个评估不同类型 NIBS（rTMS 和 tDCS）对 AD 和 MCI 患者认知和精神结果影响的伞状综述，采用标准化随机效应分析方法，评估了荟萃分析的方法学质量并进行敏感性分析，使用 GRADE 标准评估证据，多数关联被评为中等质量，部分因不精确性和异质性被评为低或极低质量，有助于更好地理解该领域当前研究状况。
研究结果表明，rTMS 干预与全球认知、随访全球认知（≥6 周）、记忆、语言、执行功能和不良反应等六个独立因素显著相关，其中与全球认知、随访全球认知、不良反应、语言和执行功能的关联有中等质量证据支持，这与先前研究结果一致。但 rTMS 对 NPS、冷漠、IADL 和 dropout 率等关联无统计学显著差异，NPS 和 dropout 率的关联证据质量为中等，低和极低证据质量的关联可能归因于研究样本量小，影响了统计效力和结果的精确性。由于 FDA 专家小组尚未支持在临床实际中对 AD 或 MCI 患者的 NPS（抑郁和冷漠）使用 rTMS 干预，可能导致接受 rTMS 干预的患者减少。
对于 tDCS，先前多项 SRMAs 已证实其对 MCI 和 AD 患者认知能力改善的效果存在较大差异。本研究发现 tDCS 仅对记忆有显著影响，在其他认知子领域（如全球认知、执行功能、语言和注意力）未观察到统计学显著差异。tDCS 研究的可重复性和刺激效果的变异性较高，这部分归因于研究设计的差异，如刺激强度、治疗次数、持续时间和刺激部位的变化。即使使用相似参数，研究结果也不一致。此外，参与者的个体特征（如大脑解剖结构和病理变化）可能显著影响电流对皮质神经元的作用。鉴于 tDCS 可能通过调节皮质兴奋性和神经可塑性发挥作用，神经网络的完整性对其治疗效果至关重要。因此，未来研究可考虑使用磁共振成像评估个体大脑结构和静息态功能连接，以预测 tDCS 的治疗效果，提高治疗的个性化和精准性。同时，需要更多大样本量和长期随访的研究来进一步验证 tDCS 对认知功能的影响，减少研究结果的变异性，明确其积极影响和作用机制。
目前，痴呆的临床实践指南建议仅在非药物干预无效且密切监测风险因素和不良反应的情况下，对治疗抵抗的 NPS 推荐药物治疗。缺乏临床证据可能阻碍非药物治疗（如 NIBS 技术）对痴呆患者非认知症状的治疗效果。关于 rTMS 对 AD 患者 NPS 症状影响的研究结果不一致，可能与样本量和研究持续时间差异有关。本研究中，相对较短的随访时间（平均 12 周）可能受时间因素干扰，因此鼓励未来的随机对照试验采用更长的随访期（至少 6 - 12 个月）。另外，两项研究 tDCS 的 SRMAs 报告无有效 NPS 的证据，与本研究结果一致，但对于某些 NPS<
