综述：靶向铁死亡在前列腺癌治疗中的分子机制、多学科策略与转化前景

本文系统综述了铁死亡（Ferroptosis）在前列腺癌（PCa）治疗中的双重调控作用，揭示了其通过脂质过氧化、铁代谢紊乱等机制抑制肿瘤的潜力。文章整合了基因（如SLC7A11/GPX4）、非编码RNA（miR-15a）、天然产物（青蒿琥酯）及纳米材料等多学科干预策略，并探讨了人工智能（AI）驱动的多组学模型在精准医疗中的应用前景，为克服去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗困境提供了新思路。

　　

铁死亡与前列腺癌的生死博弈

铁死亡作为一种铁依赖性细胞死亡方式，通过脂质过氧化累积引发细胞膜破裂，其调控失衡与前列腺癌（PCa）进展密切相关。研究发现，PCa细胞因依赖脂肪酸β-氧化供能，对铁死亡异常敏感。关键驱动基因如CYLD通过稳定Hippo/YAP信号促进ACSL4表达，而抑癌基因p53则通过抑制SLC7A11增强铁死亡敏感性。相反，DECR1通过消耗多不饱和脂肪酸（PUFA）保护肿瘤细胞，FTH1P8则通过外泌体传递化疗耐药性。

多组学标志物的精准调控

文献收录的48种铁死亡相关分子中，天然产物青蒿琥酯（Artesunate）和青藤碱（Sanguinarine chloride）通过抑制GPX4或激活ROS/USP47/BACH1/HMOX1轴诱导铁死亡。临床药物如达洛鲁胺（Darolutamide）通过SREBP1-FASN轴重塑脂代谢，而纳米材料PMZFNs通过磁靶向递送同步激活cGAS-STING免疫通路。值得注意的是，miR-15b-3p作为诊断标志物，其AUC值（0.941）显著优于传统PSA检测。

肿瘤微环境的双刃剑效应

前列腺癌免疫"冷"肿瘤特性与铁死亡密切相关。M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌的牛磺酸通过LXRα/SCD1轴抑制铁死亡，而CD8⁺T细胞对铁死亡的敏感性高于肿瘤细胞。单细胞测序揭示，癌症相关成纤维细胞（CAFs）外泌体miR-432-5p通过CHAC1/GSH/GPX4通路介导化疗耐药，这一发现为联合免疫治疗提供新靶点。

人工智能与纳米技术的突破

TCGA和GEO数据驱动的AI模型（如GCN网络）成功预测PCa生化复发（BCR），其中9基因特征谱的AUC达0.789。纳米技术领域，仿生纳米颗粒（如PSMA靶向的砷纳米片）通过双重抑制SLC7A11和GPX4引发铁死亡，而转铁蛋白受体（TFRC）靶向的载铁纳米粒可增强NK细胞杀伤活性。值得注意的是，基于深度学习的54基因预后模型将化疗敏感性预测准确率提升至90%。

临床转化的挑战与机遇

尽管铁死亡诱导剂在CRPC模型中显示协同增效（如氟苯达唑与5-氟尿嘧啶联用），但器官毒性问题亟待解决。未来需聚焦三大方向：①开发PSMA靶向的精准递送系统；②解析铁死亡与细胞焦亡（Pyroptosis）、铜死亡（Cuproptosis）的交互网络；③开展多中心临床试验验证生物标志物（如MT1G/P4HB）的预后价值。系统生物学方法将助力实现从实验室到床边的转化突破。