PTOV1通过SQSTM1介导的自噬降解p53促进结直肠癌进展的机制研究

本期推荐：郑州大学第一附属医院团队针对结直肠癌(CRC)治疗靶点匮乏的现状，揭示了PTOV1通过激活SQSTM1介导的自噬途径降解抑癌蛋白p53的分子机制。研究发现PTOV1高表达与CRC患者不良预后显著相关，通过体内外实验证实PTOV1-SQSTM1-p53轴可作为CRC治疗新靶点，为开发靶向自噬的癌症疗法提供了理论依据。

　　在恶性肿瘤发病率持续攀升的背景下，结直肠癌(CRC)作为全球第二大癌症死因，其治疗面临关键科学问题：为何抑癌基因p53在50%CRC病例中呈现功能缺失？传统观点聚焦于p53基因突变，但越来越多的证据表明，蛋白质异常降解同样是导致p53功能丧失的重要途径。郑州大学第一附属医院联合武汉科技大学等机构的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究，首次揭示了前列腺肿瘤过表达蛋白1(PTOV1)通过自噬-溶酶体途径调控p53蛋白稳定性的全新机制。

研究采用多组学技术联用的策略，通过临床样本队列分析（94例CRC组织芯片）、免疫共沉淀-质谱联用(IP-MS)、透射电镜(TEM)观察等技术体系展开研究。团队首先利用TCGA数据库和临床样本验证了PTOV1在CRC中的临床意义，随后通过CRISPR-Cas9基因编辑、裸鼠异种移植瘤模型等实验阐明其生物学功能，最后借助LC3-GFP-mCherry双荧光报告系统揭示了自噬流的变化规律。

研究结果显示：在临床样本中，PTOV1表达水平与AJCC分期呈正相关，且PTOV1^high/p53^low患者预后最差。体外实验证实，过表达PTOV1可使CRC细胞增殖速率提高2.1倍，迁移能力增强3.4倍。分子机制研究发现PTOV1通过其1-234氨基酸结构域与p53的DNA结合域(p53_C)直接相互作用，并促进p53与自噬受体SQSTM1/p62的结合。透射电镜观察到PTOV1过表达细胞中自噬体数量增加3.8倍，而使用氯喹(CQ)抑制自噬可完全阻断PTOV1诱导的p53降解。

在动物模型中，PTOV1过表达使皮下移植瘤体积增大4.2倍，肝转移灶数量增加5.7倍。关键的是，同时过表达p53或敲低SQSTM1均可逆转PTOV1的促癌效应。研究人员还发现PTOV1能协同激活Wnt/β-catenin和PI3K-AKT通路，但这两条通路的抑制剂仅能部分抑制肿瘤进展，表明PTOV1-p53轴在CRC发生中起核心作用。

该研究创新性地揭示了蛋白质稳定性调控在CRC中的重要作用：首先明确了PTOV1是p53自噬降解的关键调控因子，突破了既往仅关注p53基因突变的研究范式；其次发现了SQSTM1作为自噬受体介导p53降解的具体机制，为开发选择性自噬抑制剂提供了新靶点；临床相关性分析显示PTOV1/p53表达比值可作为CRC预后预测的标志物组合。这些发现不仅丰富了人们对p53调控网络的认识，更为开发针对PTOV1-SQSTM1-p53轴的靶向治疗策略奠定了理论基础。