异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变：癌症免疫检查点阻断治疗预后良好的新指标

当前难以确定哪些癌症患者适合免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗。研究人员开展了 IDH1/2 突变与 ICIs 疗效关系的研究，发现 IDH1/2 突变可降低患者死亡风险，提高客观缓解率。这为癌症治疗决策及个性化治疗策略提供依据。

　　在癌症治疗领域，免疫检查点阻断（ICB）近十年来掀起了一场革命，它为无数癌症患者带来了新的希望。然而，一个棘手的问题却一直困扰着医生和研究人员 —— 究竟哪些患者能从免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中真正获益？这个问题就像一把锁，锁住了 ICIs 发挥最大功效的大门。

在人体的细胞代谢网络中，异柠檬酸脱氢酶（IDH）是一类至关重要的 “小齿轮”，它参与了包括谷氨酰胺代谢、三羧酸循环（Krebs cycle）、脂肪生成和氧化还原调节等多个关键代谢过程。已有研究发现，IDH₁/2 基因突变仿佛给肿瘤细胞的 “行为” 带来了一些特殊变化，它能影响免疫系统对肿瘤的监测，还能重塑肿瘤微环境，甚至让肿瘤出现高突变表型，产生更多能激发免疫反应的新抗原，这使得 IDH₁/2 突变成为 ICB 治疗潜在的生物标志物。但这个猜测是否正确，还需要进一步探索。

为了解开这些谜团，来自福建医科大学附属泉州第一医院和中山大学附属第五医院的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为癌症治疗决策提供了新的方向和依据。

研究人员开展这项研究主要运用了以下关键技术方法：首先，从 8 项研究中提取接受 ICIs 治疗且携带 IDH₁/2 突变肿瘤的患者数据，这些数据涵盖多个肿瘤类型，构成了研究的样本队列。之后，运用 Kaplan-Meier 法生成生存曲线，利用 logrank 检验评估差异的显著性，并通过 Cox 比例风险模型计算风险比（HR）及其 95% 置信区间（CI） ，从而分析各因素与患者生存情况的关系。

下面来看看具体的研究结果：

1. IDH₁/2 突变与患者总体生存（OS）的关系：研究人员构建了发现队列和验证队列。发现队列包含 1323 名患有 6 种肿瘤类型的患者，其中 41 名（3.10%）携带 IDH₁/2 突变肿瘤，这些患者的 OS 更长（HR=0.62；95% CI，0.43 - 0.90；P=0.04）。验证队列有 1610 名患者，涉及 10 种肿瘤类型，50 名（3.11%）携带 IDH₁/2 突变肿瘤，同样取得了较好的结果（HR=0.63；95% CI，0.44 - 0.92；P=0.04）。综合 2933 名患有 12 种肿瘤类型且接受 ICIs 治疗的患者数据来看，IDH₁/2 突变可使患者死亡风险降低 37%（HR=0.63；95% CI，0.49 - 0.83；P=0.006）。
2. IDH₁/2 突变对客观缓解率（ORR）的影响：携带 IDH₁/2 突变肿瘤的患者对 ICIs 的响应率更高（36.1% vs. 22.6%） ，这表明 IDH₁/2 突变与更好的治疗效果相关。
3. IDH₁/2 突变作为独立预测指标的评估：通过单因素和多因素 Cox 分析发现，在调整年龄、性别、癌症类型、药物类型、肿瘤突变负荷（TMB）等多种混杂因素后，IDH₁/2 突变仍是患者 OS 的独立预测指标（HR=0.52；95% CI，0.29 - 0.94；P=0.02）。
4. IDH₁/2 突变与肿瘤突变负荷（TMB）的关系：研究发现，IDH₁/2 突变肿瘤的 TMB 显著上调（P<0.001），这进一步说明了 IDH₁/2 突变对肿瘤免疫微环境的重要影响。
5. IDH₁/2 突变患者中特定突变模式与 ICB 疗效的关联：研究人员还发现，在 IDH₁/2 突变肿瘤中，SBS7a、SBS10b 和 SBS30 这三种单碱基替换（SBS）特征的发生率显著增加，并且这些特征是接受 ICIs 治疗患者 OS 的正向预测指标，有趣的是，这三种特征中都富含 C>T 突变。

总的来说，这项研究首次揭示了 IDH 突变在接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者中预示着良好的预后。这一发现对癌症治疗决策具有重要意义，为临床医生选择合适的治疗方案提供了新的参考依据。同时，也为开发针对特定癌症患者的个性化治疗策略打开了新的思路，例如探索 ICIs 与 IDH 抑制剂联合治疗的可能性，有望进一步提高癌症治疗效果，为癌症患者带来更多的生存希望。