综述：肺再生的进展：从实验室到临床

这篇综述聚焦肺再生领域，详细阐述了从生物和合成支架、细胞及干细胞疗法，到生长因子和生物反应器技术等多种策略（涵盖气管和肺支架研究）。同时探讨了相关技术在多种肺部疾病（如 COPD、PF 等）治疗中的应用，为肺再生医学发展提供全面参考。

　　

肺再生医学的研究背景与意义

肺疾病是全球范围内导致死亡的主要原因之一，其有限的再生能力使得许多严重肺部疾病患者往往需要进行肺移植。然而，供体器官的短缺成为了一大难题，因此迫切需要开发替代治疗策略。肺再生医学旨在通过多种创新方法，修复受损的肺组织，恢复肺功能，为肺部疾病患者带来新的希望。

生物和合成支架在呼吸医学中的应用

1. 支架在呼吸疾病治疗中的重要性与分类：对于终末期肺部疾病，肺移植存在诸多限制，如等待名单死亡率高和供体器官短缺。气管重建也面临挑战，如创伤、恶性肿瘤或气道狭窄后的手术重建困难。组织工程支架为这些问题提供了潜在解决方案。支架可分为天然或合成化合物，在构建生物人工器官（包括肺组织）中发挥关键作用，能维持器官机械结构，刺激细胞生长，且炎症或毒性较小。
2. 气管支架的研究进展
   • 气管的生理结构与疾病挑战：气管是连接鼻腔和肺部的重要通气结构，受损后会引发多种呼吸疾病，如气管食管瘘、狭窄、气管癌等。目前针对长段气道疾病的临床治疗选择有限。
   • 不同类型气管支架的研究成果：科学家们专注于开发基于合适的尸体同种异体移植或合成聚合物的气管支架。合成支架包括明胶海绵、PLGA、聚乙二醇基水凝胶等多种类型，在体内外研究中展现出不同的效果，如有的可促进上皮细胞再生，有的能实现气管的部分或完全再生，但也存在变形、狭窄等问题。生物支架如脱细胞气管、胶原蛋白支架等也在研究中，部分在临床前和临床试验中表现出良好的生物相容性和组织再生能力 。
3. 肺支架的研究进展
   • 肺的生理特点与疾病现状：肺是一个复杂且特殊的器官，易受多种有害因素损伤，引发慢性和急性疾病。慢性肺部疾病如 COPD、肺动脉高压等是全球范围内的致命疾病，目前除肺移植外缺乏有效的治愈方法 。
   • 肺支架的研究成果：在体外研究中，多种脱细胞化方法被用于制备肺支架，不同的支架材料和处理方式对细胞黏附、增殖和分化有不同影响。体内研究中，将细胞接种到 3D 结构多孔支架（如胶原蛋白支架）中，可促进受损肺组织的血管生成和呼吸结构修复，部分研究实现了功能性肺组织的再生 。

细胞外囊泡（EVs）疗法在肺再生中的作用

细胞外囊泡（EVs）是介导细胞间通讯的脂质双层颗粒，富含蛋白质和核酸。间充质干细胞（MSCs）分泌的 EVs 可替代活细胞发挥作用，具有减轻炎症、减少肺损伤的潜力。在 COVID-19 相关的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等疾病中，EVs 通过调节免疫反应、促进细胞修复等机制发挥治疗作用，为肺再生治疗提供了新的方向。

细胞和干细胞在肺再生医学中的应用

1. 干细胞在肺再生中的潜力与研究进展：干细胞具有多能性，在肺再生医学中具有重要应用前景。通过 3D 培养、生物反应器技术和原位组织再生技术，可模拟体内微环境，促进干细胞分化为肺组织细胞 。
2. 不同细胞和干细胞在肺再生中的研究成果
   • 人类诱导多能干细胞（hIPSCs）：hIPSCs 可分化为气道基底细胞（ABCs），用于研究和治疗遗传性和获得性气道疾病，如原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化和哮喘等 。
   • 小鼠和人类 Sox9⁺祖细胞和基底细胞（BC）：小鼠 Sox9⁺祖细胞可在 3D 培养中扩增，并分化为肺泡和气道细胞。人类 Sox9⁺ BCs 可通过支气管镜刷收集，移植到受损小鼠肺中可分化为支气管和肺泡上皮细胞，有望用于肺组织修复 。
   • 类器官：类器官是模仿自然组织生化和生理特征的自组织结构，可用于研究肺发育、器官发生和疾病建模。如通过特定方法可将人类多能干细胞（hPSCs）分化为肺类器官，用于研究肺疾病的发生机制和药物筛选 。
   • 其他细胞治疗应用：在多种肺部疾病治疗中，细胞治疗展现出一定的潜力。如间充质干细胞（MSCs）及其分泌的细胞外囊泡（EVs）在治疗放射性肺损伤、支气管肺发育不良（BPD）、COVID-19 相关肺损伤、肺气肿和肺纤维化等疾病中发挥作用，通过调节免疫反应、促进细胞修复和再生等机制改善疾病症状 。

生长因子在肺再生中的作用

生长因子是一类能够调节细胞行为和组织发育的蛋白质家族。在肺再生过程中，多种生长因子发挥着关键作用。

1. FGF 家族的作用：FGF 家族成员众多，在肺发育、血管生成、细胞增殖和分化等过程中发挥重要作用。如 FGF10 参与肺分支形态发生，FGF9 促进肺血管化。在肺部疾病治疗中，FGF2 可减轻 LPS 诱导的肺损伤，促进肺组织修复 。
2. 其他生长因子的作用
   • 视黄酸（RA）：RA 是维生素 A 的生物活性代谢物，在呼吸系统发育中起重要调节作用，可改善内皮和上皮屏障功能，减轻炎症损伤，还具有抗菌活性，在结核病治疗中展现出一定的潜力 。
   • 转化生长因子 -β（TGF-β）：TGF-β 在肺组织的稳态和器官发生中起重要作用，但在某些肺部疾病（如 COPD 和特发性肺纤维化）中，其激活会导致成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，影响肺上皮细胞的再生 。
   • 生长激素释放激素（GHRH）：GHRH 及其受体在肺组织中表达，其拮抗剂具有抗氧化、促凋亡和抗炎特性，可用于治疗严重呼吸异常和 ARDS 等疾病 。
   • 血管内皮生长因子（VEGF）：VEGF 是重要的血管生成刺激因子，在肺部疾病（如 COPD、肺癌等）的发生发展中起重要作用。联合抗 VEGF 和抗 PD-L1 治疗可提高小细胞肺癌（SCLC）的治疗效果 。

生物反应器技术在肺工程中的应用

肺组织工程需要复杂的生物反应器系统来模拟体内环境，促进肺组织的再生。这些生物反应器系统需具备被动静脉引流、脉动动脉灌注、动态呼吸机控制等功能，同时要保证无菌环境，精确监测和调节营养物质、pH 值、水和气体水平等参数。生物反应器技术的发展为肺再生研究提供了有力支持，有助于推动肺组织工程的临床应用 。

肺再生医学的研究总结与展望

1. 研究总结：肺再生医学在多个方面取得了显著进展，包括生物和合成支架的开发、细胞和干细胞疗法的研究、生长因子的应用以及生物反应器技术的发展。这些研究成果为肺部疾病的治疗提供了多种潜在策略，部分技术已在临床前和临床试验中展现出一定的疗效 。
2. 未来展望：尽管肺再生医学取得了一定进展，但仍面临诸多挑战，如干细胞治疗的长期效果、支架材料的优化、生长因子的精准调控等。未来的研究需要进一步探索这些问题，整合多种治疗策略，开发更有效的肺再生治疗方法，以满足肺部疾病患者的临床需求 。