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这篇综述聚焦精准医学时代动物研究的价值与局限。文中指出动物实验虽在医学发展中发挥过重要作用，但因其与人类疾病的相关性有限、存在伦理问题等，面临诸多挑战。作者倡导用新方法（NAMs）完全替代动物实验，推动医学研究向更科学、人道的方向发展。
### 引言
循证医学（EBM）于 20 世纪 90 年代初由 Sackett 和 Guyatt 提出，它基于三个核心认识论原则：一是强调医疗实践要基于最佳可得证据；二是主张全面评估所有相关证据；三是认识到证据并非决策的唯一依据，还需纳入患者价值观和偏好。在这个框架下，证据等级至关重要，系统评价和随机对照试验（RCTs）的荟萃分析处于最高等级，而动物研究通常被视为临床前证据，处于证据等级的最低层。
动物实验在医学发展历程中占据重要地位，曾助力诸多重大发现，如疾病的细菌理论，推动了对结核病、霍乱等疾病的认知。早期，像 Louis Pasteur 和 Robert Koch 等先驱就借助动物模型验证理论、改进治疗方法。后来，啮齿动物，尤其是小鼠和大鼠，因体型小、繁殖快、饲养成本低，成为常用研究模型。在癌症研究领域，动物研究成果不仅造福人类，也惠及家养、宠物和野生动物。例如，抗生素的发现就离不开动物测试。
然而，动物研究与人类疾病的转化相关性常受物种差异限制。大量研究表明，临床前结果与人类实际结果存在脱节。在癌症研究中，尽管临床前研究成果看似 promising，但进入临床试验后，成功进展到 I 期以后的项目不足 15%，从小鼠模型研究成果转化为人类有效治疗方法的成功率更是低于 8%。而且，精准医学（PM）的兴起也对传统研究模型，包括动物研究，提出了挑战。精准医学旨在根据个体的遗传、分子或生物标志物特征量身定制治疗方案，这使得传统的随机对照试验等证据生成方法适用性降低，也引发了对动物研究在现代个性化医疗中相关性的质疑。
认识论视角：证据与动物
2004 年，《英国医学杂志》发表的一篇评论对动物研究提出了关键批判。研究人员通过对六项系统评价的荟萃分析，指出动物研究存在诸多问题，如方法学不够严谨，包括随机化不当和实验设计缺陷，这削弱了结果的可靠性；部分动物研究与临床试验同步进行，破坏了研究的先后顺序；许多研究样本量小，结果难以定论。Pound 等人的综述还指出，动物研究往往无法为其对人类结果的预测价值提供确凿证据。
Lieu 等人在分析癌症药物研发的转化研究时发现，许多 III 期临床试验失败，主要原因包括缺乏疗效和存在临床显著毒性，同时，临床前模型的预测价值常受个体遗传敏感性、免疫介导现象和特殊反应等因素限制。此外，动物研究还存在目标和假设不明确、发表偏倚等问题，阴性结果常未被发表，导致对治疗效果的高估约 30%。
2014 年启动的癌症生物学再现性项目（RPCB）旨在评估临床前癌症研究的可重复性。该项目团队选取了 2010 年至 2012 年间发表的 53 篇高影响力论文中的 193 个实验，但由于原始论文方法学细节不足、统计缺乏透明度等问题，最终仅成功复制了 23 篇论文中的 50 个实验。Hay 等人也报告称，20 种在临床前阶段看似有前景的癌症药物，有 19 种因无效在临床试验中失败。这些失败案例凸显了癌症研究中普遍存在的方法学缺陷。在脊髓损伤、中风、帕金森病和多发性硬化症等研究中，也存在类似的不可靠和不可重复问题。在阿尔茨海默病研究中，超过 99% 的临床试验失败，没有动物模型能可靠预测阿尔茨海默病治疗的临床有效性。
虽然有人认为动物实验获取的信息总比没有好，但这种观点忽视了误导性数据的风险。非预测性动物实验可能通过产生不准确的安全性和有效性数据，以及将资源从更有效的测试方法转移，导致人类遭受痛苦。动物毒性研究在预测人类药物毒性方面表现不佳，可能使临床试验参与者对基于动物测试的治疗安全性和有效性产生错误的安全感。
精准医学的出现使动物研究的角色更加复杂。精准医学批判随机试验的假设，认为个体对相同治疗的反应存在差异。在 N-of-one 试验中使用动物模型，如患者来源的异种移植（PDX），虽旨在为个体患者定制治疗方案，但引发了对动物使用必要性和造成伤害的伦理担忧，而且由于组织类型、非基因组因素和肿瘤微环境的差异，即使具有相同生物标志物的患者也可能有不同的治疗结果。癌症生物学受动态和多方面分子过程影响，这些因素影响治疗效果，也凸显了精准医学中仅关注分子水平数据的局限性，因此需要重新评估当前实践，寻找更符合伦理且科学可靠的替代方法。
伦理视角：证据与动物
Peter Singer、Martha Nussbaum、Josephine Donovan、Gary Francione、Tom Regan 和 Christine Korsgaard 等哲学家从不同角度对动物在研究中的使用提出了哲学批判，为反对在科学研究中剥削动物提供了伦理框架。
Peter Singer 作为偏好功利主义哲学家，认为道德考量应基于生物的受苦能力，而非物种归属。他提出的 “利益平等考量原则” 指出，所有有感知能力的生物都应得到平等的道德考量，在动物研究中，除非能带来重大的公共利益且利益明显大于伤害，否则造成动物不必要的痛苦、困扰或死亡在伦理上是不可接受的。鉴于目前有非动物研究替代方法，他主张减少动物实验，追求更人道、有效的研究方法。
Martha Nussbaum 的能力方法为评估人类和非人类动物的正义提供了有力框架。她认为，一个公正的社会应确保所有生物都有公平的机会过上符合其物种特定潜力的繁荣生活。在动物研究方面，她批评那些剥夺动物按照自然能力生活的做法，如限制动物健康、社交和自主能力的研究，认为动物实验应重新设计，尊重动物的繁荣，并尽可能寻求替代方法。
Josephine Donovan 从女性主义关怀伦理出发，强调道德义务的关系本质。她认为道德考量应扩展到与人类有联系的所有生物，当动物被视为人类剥削的资源或工具时，这种联系就会被破坏。在动物研究中，她批判将动物物化的行为，呼吁以更具同理心和情境敏感性的方式对待动物，履行对动物的伦理义务。
Gary Francione 持废除主义立场，认为动物具有内在价值，不应为人类利益而被剥削。他的动物权利理论反对物种主义，强调动物作为有感知能力的生物，拥有基本权利，特别是不被当作财产或工具的权利。在动物研究中，他认为任何形式的动物实验在道德上都是不合理的，因为这侵犯了动物的权利，而且应优先发展替代动物研究的方法。
Tom Regan 的权利基础方法同样认为动物作为 “生命主体” 具有内在道德价值。他主张个体不应被仅仅当作实现目的的手段，而应被视为目的本身。动物在实验中常遭受痛苦、限制和死亡，这明显侵犯了它们的基本权利，因此他倡导废除动物实验，转变对待动物的伦理态度。
Christine Korsgaard 对康德伦理学进行解读，将道德共同体扩展到所有有感知能力的生物。她认为道德义务应延伸到非人类动物，因为它们是有体验且这些体验对其重要的生命主体。在科学研究中，她认为应尊重动物的自主权和尊严，鉴于有替代研究方法，动物实验在道德上是不合理的。
这些哲学家的观点与 3R 原则（替代、减少、优化）相结合，为解决动物研究的道德问题提供了框架。动物具有内在道德价值，3R 原则中的替代和减少策略有助于维护这一价值；应尽量减少动物在研究中的痛苦，优化和减少原则可实现这一目标；应优先发展替代动物测试的方法，替代原则与之一致；人类有道德义务照顾动物，减少和优化原则体现了这一责任。不同伦理框架虽有差异，但都强调减少伤害、尊重动物价值和优先采用人道创新方法，3R 原则为科学实践与伦理原则的结合提供了实际途径。
需改变的范式
Rudolf Virchow 在 19 世纪提出医学进步的三个核心原则，包括临床观察、动物实验和病理解剖。他通过对狗的实验研究肺血栓，为改善医疗实践做出贡献，但这些原则也引发了伦理批评。例如，传统的疫苗毒性测试需在动物（小鼠和几内亚猪）身上进行，后来研究发现该测试不仅目的不匹配，还造成动物痛苦，最终被从欧洲药典中删除。
3R 原则长期以来作为评估动物在科学研究中使用的伦理框架，随着非动物研究技术如替代新方法（NAMs）的快速发展，其局限性逐渐显现。目前动物研究的伦理合理性主要基于伤害 - 利益分析（HBA），监管框架确保动物使用在利益明确且重大时才被批准，并尽量减少伤害。但鉴于器官芯片模型、3D 细胞培养、先进计算模型和人工智能驱动的模拟等前沿技术的出现，动物研究在科学上可能不再必要，在伦理上也难以辩护。
因此，本文主张从 3R 原则转向完全以替代为重点的范式。这一转变不仅基于对动物内在价值的道德认可，也因为动物测试不再是最有效或可靠的方法。从 Regan 和 Francione 等哲学家的观点来看，动物有固有权利，不应被当作工具。Nussbaum 的能力方法也强调，正义要求为动物创造繁荣条件，而不仅仅是减少伤害。所以，替代不仅是道德要求，也是科学需求，非动物模型能提供更准确、与人类相关的数据，使动物测试既不道德也无必要。
Martha Nussbaum 的动物伦理观点支持这一范式转变。她认为伦理框架应从尊重有感知能力的生物出发，动物的生命具有内在价值，独立于人类的选择或立法。如果可以通过体外测试、计算模型或人类细胞培养等非动物方法进行科学研究，那么替代动物测试符合正义和公平原则。
从功利主义角度看，传统上动物测试通过权衡科学进步的利益与对动物造成的伤害来合理化。3R 原则体现了这种功利主义方法，但它未能充分考虑动物作为个体的道德地位。Nussbaum 指出，正义不是减少对动物的伤害，而是确保动物有权利过上无不必要痛苦的生活，符合其内在价值。相比之下，Nussbaum 的方法中包含的康德和新亚里士多德元素强调动物具有必须被尊重的固有价值，不应仅仅被当作手段，这与用更人道的替代方法取代动物测试的提议相符。
近年来，由于药物设计和测试中的标准化和控制程序的引入，医学研究取得了进步，这些进步很大程度上得益于替代方法在基础研究中的应用。例如，生物样本库的建立存储冷冻保存的类器官用于研究和药物筛选，为癌症治疗研究提供了便利。类器官作为潜在的传统动物模型替代品，可减少动物痛苦，推动医学研究。从契约主义角度看，推广这类替代方法符合人类通过技术创新保护动物福利的伦理义务。像器官芯片技术、3D 生物打印等创新科学策略，利用人类细胞、组织、器官和现有数据，结合先进技术，避免了物种间转化的挑战，提供了更直接适用于人类患者的结果，在 COVID - 19 大流行期间，这些方法在药物发现中展现了价值。
讨论
自 3R 原则提出以来，全球建立了许多促进替代研究方法的举措。如 1969 年成立的医学实验动物替代基金（FRAME）、《实验室动物替代方法》（ATLA）杂志；1981 年约翰霍普金斯大学创建的动物实验替代中心（CAAT）；1991 年成立的欧洲动物实验替代方法参考实验室（EURL - ECVAM）；2000 年美国成立的替代方法验证机构间协调委员会（ICCVAM）等。这些举措反映了全球减少动物测试、推进人道研究实践的趋势。
科学界、产业界和监管机构在减少动物测试方面已取得显著进展。如人工智能驱动的癌症模型用于药物发现、人类微生物组模型在癌症研究中的应用、患者来源的肿瘤类器官、众包癌症数据用于虚拟试验、基于 CRISPR 的人源化模型用于靶向癌症治疗、微流控筛选、合成生物学在癌症研究中的应用以及使用区块链技术的去中心化临床试验等。欧盟禁止化妆品动物测试，体现了对动物权利伦理关注的回应。
然而，将这些进展付诸实践仍面临重大挑战。尽管有许多符合 3R 原则的有前景的替代方法，但在某些研究阶段或人类相关模型尚未成熟的情况下，仍在一定程度上依赖动物研究。
历史上支持动物研究的理由包括人类生命优先、动物研究带来救命突破、缺乏替代方法以及认为动物生物学与人类相似。但近年来的进展对这些理由提出了挑战，如 COVID - 19 疫苗通过人工智能和新的体外技术开发，表明突破可在无动物参与的情况下实现。
为解决转化研究中动物模型的挑战，以及适应精准医学的发展，本文提出以下实际解决方案：一是优先发展和使用替代新方法（NAMs）。干细胞技术、类器官和器官芯片系统等为替代动物研究提供了有前景的选择。研究机构和资助机构应支持这些技术的开发和应用，监管框架也应更新以认可和验证这些替代模型。但 NAMs 的广泛应用面临监管挑战和科学验证需求等障碍，需要学术界、产业界和监管机构合作克服。二是实施和加强精准医学方法。包括开展 N-of-One 试验，根据个体患者特征制定治疗决策，并确保严格的统计方法和全面的报告；采用创新的试验设计，如自适应试验设计和贝叶斯方法，以更好地应对癌症治疗反应的变异性，改善个性化癌症治疗的评估。
结论
如今，替代新方法（NAMs）已取得显著进展，为许多研究领域提供了可靠的发展方向。动物在生理和对药物的反应上与人类存在差异，这削弱了数据外推的可靠性，而且动物具有受苦能力，使得动物测试在伦理上存在问题且科学上不可靠。
传统的 3R 原则在实践中往往强化了动物测试的持续使用，而非消除它。监管框架基于对人类的间接义务为动物使用辩护，动物仍会受到伤害。随着类器官测试和其他 NAMs 技术的发展，美国食品药品监督管理局（FDA）等机构可能很快会将这些技术视为动物测试的替代品，而非仅仅是补充。
科学界应果断转向优先考虑准确性、促进精准医学和建立更人道研究实践的技术。通过采用 NAMs，既能体现对动物福利的承诺，又能改进研究方法，提高科学结果的有效性和可转化性，开启研究与伦理融合的新时代，建立无动物参与的科学发现标准。
