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为探究 SARS-CoV-2 变异株（VOC）对单核细胞衍生巨噬细胞（MDM）的影响，研究人员分析了暴露于 5 种 VOC 及 HCoV-OC43 的 MDM 基因表达谱。结果显示 Delta 变异株使 MDM 转录谱接近未感染对照组，或存在免疫逃逸机制，这为研究病毒感染免疫反应提供了新视角。
在 2020 年 3 月，新冠疫情如风暴般席卷全球，由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）引发的这场疫情，已造成超过 700 万人死亡。SARS-CoV-2 极易发生变异，产生了多种令人担忧的变异株（VOC），像 Alpha、Beta、Gamma、Delta 和 Omicron 等。这些变异株传播速度更快、致病性更强，还能躲避人体免疫系统的攻击，让疫情防控变得更加困难。
巨噬细胞作为免疫系统的重要成员，在抵抗病毒感染的过程中起着关键作用。它能够吞噬病原体，还能分泌细胞因子来调节免疫反应。然而，SARS-CoV-2 似乎找到了 “对付” 巨噬细胞的办法，甚至利用巨噬细胞在体内传播。此前研究发现，巨噬细胞可成为 SARS-CoV-2 的 “特洛伊木马”，但其中的具体机制却一直是个谜。为了揭开这个谜团，来自意大利 IRCCS-ISMETT（地中海器官移植和高级治疗研究所）等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Journal of Translational Medicine》杂志上。
研究人员开展了一系列实验，其中最主要的技术方法有：首先从健康人的外周血中分离出单核细胞，诱导其分化为巨噬细胞。接着用不同的 SARS-CoV-2 变异株（包括 D614G、Alpha、Gamma、Delta 和 Omicron BA.1）以及 HCoV-OC43 冠状病毒株感染巨噬细胞。之后运用 RNA 测序（RNA-Seq）技术分析感染后巨噬细胞的转录组变化，还通过免疫荧光实验检测病毒蛋白的表达情况。
下面来看看具体的研究结果：
- 病毒感染巨噬细胞的情况：研究人员发现，当巨噬细胞暴露于 SARS-CoV-2 变异株时，虽然不会在细胞内进行活跃的病毒复制，也不会向细胞外释放有活性的病毒颗粒，但病毒的核蛋白在感染 24 小时后就能被检测到，且随着时间增加；刺突蛋白则在 96 小时后才能被检测到。此外，通过共培养实验证实，巨噬细胞能将病毒颗粒直接转移给 VERO E6 细胞，这进一步表明巨噬细胞可能是 SARS-CoV-2 传播的 “帮凶”。
- 转录组分析结果：RNA-Seq 分析显示，不同变异株感染巨噬细胞后，细胞的转录组发生了显著变化。热图和主成分分析（PCA）表明，暴露于 D614G、Alpha 和 Gamma 变异株的巨噬细胞转录组与未感染的对照组差异明显，而 Delta 变异株感染的巨噬细胞转录组却与对照组高度相似，Omicron 变异株则处于两者之间。进一步分析发现，大多数变异株感染后，巨噬细胞中大量基因表达上调，但 Delta 变异株感染时，只有少数基因表达上调或下调。
- 关键基因表达变化：研究人员还关注了一些在免疫反应中起关键作用的基因。例如，PARP9 和 PARP14 这两个基因在暴露于 OC43、D614G、Alpha 和 Gamma 变异株的巨噬细胞中表达显著增加，然而 Delta 和 Omicron 变异株感染时，它们的表达却很低，接近未感染对照组。此外，通过检测 M1 和 M2 巨噬细胞的标志性基因发现，Delta 变异株感染的巨噬细胞几乎不表达这些标志基因，表明其处于 M0 状态，类似未感染的巨噬细胞；Omicron 变异株感染的巨噬细胞部分 M1/M2 标志基因表达也较低。
- 非编码 RNA 的变化：除了编码蛋白的基因，研究人员还研究了非编码 RNA（ncRNA）。结果发现，不同 SARS-CoV-2 变异株感染会导致巨噬细胞中长链非编码 RNA（lncRNA）、微小 RNA（miRNA）和小核仁 RNA（snoRNA）的表达发生改变。比如，一些 lncRNA 在多数变异株感染时表达上调，但 Delta 变异株感染时却没有这种现象；miR-3648 在 Delta 和 Omicron 变异株感染时表达下调；不同变异株对 snoRNA 的调节也各有特点。
综合上述研究，研究人员得出结论：SARS-CoV-2 变异株 Delta 在感染巨噬细胞时，似乎能逃避巨噬细胞的免疫反应激活，这可能是 Delta 变异株导致患者症状更严重的原因之一。此外，研究还揭示了不同变异株对巨噬细胞转录组的影响存在差异，这为理解 SARS-CoV-2 的免疫逃逸机制提供了重要线索。这项研究意义重大，它不仅加深了人们对 SARS-CoV-2 变异株与巨噬细胞相互作用的认识，还为开发更有效的抗病毒策略提供了理论依据，有助于未来更好地应对新冠疫情及其他相关病毒感染性疾病。
