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这篇综述聚焦肌痛性脑脊髓炎 / 慢性疲劳综合征（ME/CFS），目前该疾病缺乏有效诊断生物标志物，诊断困难。文中探讨了相关生物化学和电生理学方面的研究进展，分析多种潜在生物标志物，为 ME/CFS 的诊断和研究提供了重要参考。
一、ME/CFS 现状与挑战
肌痛性脑脊髓炎 / 慢性疲劳综合征（ME/CFS）是一种病因不明的复杂多系统疾病，其特征为严重且无法解释的疲劳，休息后无法缓解，还会因精神或身体活动而加剧，标志性症状是运动后不适（PEM）。许多患者生活质量差，至少四分之一的患者长期卧床或足不出户，部分重症患者甚至无法自理，自杀风险高。由于缺乏可靠的诊断生物标志物，目前主要通过排除其他疾病来诊断 ME/CFS，诊断标准主观性强、特异性存疑，导致误诊和漏诊情况频发，患者难以得到及时有效的治疗。
二、寻找血液生物标志物的意义
找到 ME/CFS 的血液生物标志物至关重要。它不仅能辅助和加速疾病诊断，还能为疾病管理提供依据，帮助了解患者对治疗的反应，深入探究 ME/CFS 的病理生理学机制，追踪和理解严重症状的发作。而且血液生物标志物具有获取方便、相对无创等优点，对患者风险小。
三、生物化学相关研究
- 线粒体功能障碍：基于 ME/CFS 患者的疲劳和 PEM 症状，许多研究聚焦于细胞能量代谢和线粒体功能。研究发现，ME/CFS 患者存在线粒体功能障碍和氧化应激增加的情况，但具体参数的研究结果存在矛盾。例如，在氧化磷酸化方面，有研究表明 ME/CFS 患者外周血单个核细胞（PBMC）样本的最大呼吸降低，而另一些研究在自然杀伤（NK）细胞中未发现线粒体呼吸的显著差异。在糖酵解研究中，结果同样不一致。此外，关于 ATP 生成，部分研究报道 PBMCs 和中性粒细胞中 ATP 生成减少，而其他研究则有不同发现。不过，综合多项研究，线粒体功能障碍相关指标仍有作为诊断生物标志物的潜力，如将异常线粒体呼吸功能、细胞应激感应激酶雷帕霉素复合物 1（TORC1）活性和淋巴细胞死亡率结合，能提高诊断的敏感性和特异性，但该方法存在时间、费用和技术要求高的问题，且对其他疾病的特异性有待研究。
- 犬尿氨酸途径：有研究认为，必需氨基酸色氨酸代谢受损与 ME/CFS 的发病机制有关。犬尿氨酸途径是色氨酸代谢的主要途径，在 ME/CFS 患者中，该途径的代谢产物血浆水平存在差异，如犬尿氨酸和犬尿氨酸 / 色氨酸比值在患者中显著升高，而 3 - 羟基犬尿氨酸（3 - HK）、3 - 羟基邻氨基苯甲酸（3HAA）、喹啉酸（QUIN）和吡啶甲酸（PIC）等水平降低。但不同研究结果存在差异，犬尿氨酸途径代谢产物能否作为 ME/CFS 的生物标志物还需进一步研究。此外，还有 IDO 代谢陷阱假说，认为 IDO2 基因突变可能是 ME/CFS 患者的遗传易感性因素。
- 衣康酸分流：ME/CFS 常被认为与先天免疫系统激活有关，激活后会产生干扰素 - α（IFN - α），进而触发衣康酸途径。衣康酸分流假说提出，ME/CFS 患者的衣康酸途径可能不会关闭，但该假说还需更多研究验证。
- ATP 谱测试：“ATP Profile test” 是一种用于检测中性粒细胞线粒体功能的商业测试，但其他研究团队无法重复其结果，该测试缺乏可靠性和可重复性，不被英国国家医疗服务体系和英国 ME 协会推荐。
- 代谢组学分析 / 统计主成分分析：代谢组学分析通过核磁共振（NMR）和质谱等技术，发现 ME/CFS 患者血浆或血清样本中的代谢物水平与健康对照组存在显著差异。不同研究利用这些技术识别出多种有诊断潜力的代谢物，模型诊断准确率较高。但从临床应用角度看，这些技术存在设备昂贵、需要专业人员操作等问题，且代谢组学谱的特异性需要在疾病对照组中进一步研究。
- 拉曼光谱：拉曼光谱是一种非侵入性、无标记、低成本的技术。研究表明，它能通过分析 PBMCs 来区分 ME/CFS 患者和健康及疾病对照组，准确性较高，还能区分患者的病情严重程度，且分析样本时间短。不过，该技术目前尚未在认证诊断实验室中应用，设备成本和空间需求是限制因素。
- 细胞因子检测：细胞因子在 ME/CFS 患者中的水平会发生变化，部分研究发现一些细胞因子如 IL - 4、IL - 5 等在患者中升高，而另一些研究则得出相反结果。由于细胞因子对生物学机制敏感，实验室检测方法差异大，难以找到一致、稳定且可重复的细胞因子谱作为诊断生物标志物。
四、电生理学相关研究
- 乙酰胆碱通道功能障碍：乙酰胆碱（ACh）在神经系统和免疫系统中起重要作用，ACh 受体（AChR）对免疫细胞功能至关重要。研究发现，ME/CFS 患者存在 AChR 通道功能障碍的证据，如在 AChR 基因中发现多个与 ME/CFS 显著相关的单核苷酸多态性（SNP），患者体内针对某些 AChR 亚型的自身抗体水平显著升高。但这些发现作为诊断生物标志物的特异性还需进一步研究，因为在重症肌无力患者中也存在 AChR 自身抗体。
- 瞬时受体电位通道功能障碍：有研究认为 ME/CFS 是一种瞬时受体电位（TRP）通道病。TRP 离子通道广泛表达于多种细胞，在 ME/CFS 患者中，TRP 通道基因存在多个与疾病相关的 SNP，且 TRPM3 离子通道在 NK 细胞和 B 细胞中的表达和功能存在异常。虽然 TRPM3 功能障碍在 ME/CFS 病理生理学中可能有重要作用，但目前将其作为诊断工具存在局限性，如研究样本量小、缺乏疾病对照组、检测方法通量低等。
- 电生理对渗透压挑战的变化：研究发现，实时监测高渗挑战下 PBMCs 的电反应，可区分 ME/CFS 患者和健康对照组。ME/CFS 患者的 PBMCs 在高渗应激后的阻抗变化模式与健康对照组不同，且血浆中存在影响因素。不过，相关实验未纳入疾病对照组，技术的特异性未知，且仪器还需进一步开发才能用于临床。
五、诊断生物标志物的重要考量
- 疾病对照：确定诊断生物标志物的特异性需要在疾病对照组中评估其性能。线粒体功能障碍、细胞因子水平变化等在多种疾病中都存在，如帕金森病、心血管疾病、自身免疫性疾病等，因此需要更多研究来确定这些指标对 ME/CFS 的特异性。
- 验证：实验的可重复性和不同实验室结果的一致性对确定有效生物标志物至关重要。但目前许多生物标志物研究样本量小，且多为独立实验，需要进行更大规模的多中心验证研究，并纳入疾病对照组。
- 适用性：理想的 ME/CFS 血液生物标志物应具备制备时间短等特点。目前一些研究使用 PBMCs 作为生物标志物，但 PBMCs 分离过程复杂、耗时，使用全血或开发相关设备可减少处理时间。此外，在检测中使用新鲜或冷冻样本各有优缺点，需要综合考虑。
六、结论
目前 ME/CFS 仍缺乏可靠的诊断生物标志物，给患者诊断和治疗带来诸多困难。但在生物化学和电生理学领域的研究取得了一定进展，如拉曼光谱、代谢组学分析等技术展现出作为诊断方法的潜力，不过这些技术在特异性、可重复性和临床适用性等方面还需进一步研究和改进。未来研究应注重扩大样本量、纳入疾病对照组，优化检测技术，以推动 ME/CFS 诊断生物标志物的发展，为患者带来更准确的诊断和更有效的治疗。
