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为探究食管鳞状细胞癌（ESCC）异质性及肿瘤微环境（TME）相关机制，研究人员开展单细胞多组学分析研究。结果揭示了染色质可及性图谱及 ESCC 转移中细胞异质性的分子机制，为肿瘤研究和治疗提供了新方向。
在癌症的世界里，食管鳞状细胞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma，ESCC）是一种常见且凶险的恶性肿瘤，它在消化系统癌症中占据着重要位置，是导致癌症相关死亡的第六大原因 ，患者的五年生存率仅有 15 - 25%。目前，虽然内镜检查逐渐普及，但多数 ESCC 患者确诊时已处于晚期，治疗效果不佳。肿瘤的异质性，也就是肿瘤细胞在染色体拷贝数、细胞标记物表达和功能等方面存在差异，是 ESCC 治疗面临的一大难题。而且，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）中各种细胞之间的相互作用以及相关的表观遗传机制也不清楚。为了攻克这些难题，深入了解 ESCC 的发病机制，来自山东第一医科大学附属山东省立医院等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先是单细胞转座酶可及染色质测序（single-cell assay for transposase-accessible chromatin sequencing，scATAC-seq），该技术能够在单细胞水平上识别染色质的开放区域，反映基因表达和细胞功能 。研究人员对 4 例不同疾病阶段的 ESCC 患者的肿瘤及癌旁组织进行了 scATAC-seq 分析。同时，他们还整合了 55 组单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据集，以及 ChIP-seq、CUT&Tag 测序、Hi-C 测序、批量 RNA 测序（bulk RNA-seq）和批量 ATAC 测序（bulk ATAC-seq）等多种数据进行综合分析。
下面来看看具体的研究结果：
- 单细胞染色质可及性和 ESCC 转录组景观：通过对不同临床阶段 ESCC 肿瘤进行 scATAC 和 scRNA 测序，研究人员构建了 ESCC 的染色质可及性图谱，并确定了 8 种细胞群，包括上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等。这表明染色质可及性程度与细胞身份密切相关。
- ESCC 上皮细胞染色质可及性的异质性：上皮细胞被细分为五个亚群，恶性肿瘤细胞与非恶性正常上皮细胞相比，存在大量染色质可及性的改变，进而影响基因表达。研究还发现 SERPINH1 基因在 ESCC 转移中可能发挥重要作用，其在早期 ESCC 中高表达，且染色质可及性在不同上皮细胞亚型中存在差异 。
- 增强子通过染色质三维结构调节 SERPINH1 的表达：研究人员发现 ESCC 细胞中 SERPINH1 基因附近的调控元件显著增加，增强子区域与 SERPINH1 启动子相互作用，促进其转录。SERPINH1 过表达会激活 EMT 途径，促进肿瘤细胞迁移和肿瘤发展 。
- ESCC 上皮细胞在不同阶段的异质性：研究发现不同阶段 ESCC 肿瘤细胞的染色质可及性存在显著差异。通过对基因拷贝数、染色质开放性、基因表达转录和转录因子等方面的分析，确定了不同阶段的特异性基因和转录因子，这有助于更深入地理解 ESCC 的发展过程。
- 染色质可及性影响癌相关成纤维细胞的进化：癌相关成纤维细胞（Cancer-associated Fibroblasts，CAFs）是 ESCC 肿瘤微环境的重要组成部分。研究人员观察到成纤维细胞从正常状态向炎症性癌相关成纤维细胞（iCAFs）再到肌成纤维细胞性癌相关成纤维细胞（myCAFs）的进化过程中，染色质可及性发生动态变化，这一过程与转录因子和基因表达的改变相关，最终促进肿瘤发展和转移 。
- 染色质可及性影响肿瘤相关巨噬细胞的进化：肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated Macrophages，TAMs）在肿瘤微环境中也起着关键作用。研究人员鉴定出 6 种巨噬细胞亚群，通过分析发现染色质可及性的变化影响 TAMs 的分化和功能，促进肿瘤的生长和转移。
- 肿瘤相关 T 细胞的染色质可及性景观：研究人员对肿瘤相关 T 细胞进行注释，发现 CD8+耗竭 T 细胞在肿瘤组织中的比例显著高于正常组织。进一步分析表明，这些细胞中 TNFSF4 表达上调，通过与调节性 T 细胞（Tregs）上的 TNFRSF4 结合，激活 Tregs，维持肿瘤的免疫抑制状态 。
- 表观遗传改变对 ESCC 细胞间通讯的影响：通过对上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和 T 细胞的细胞通讯分析，发现 ESCC 组织中这些细胞间的相互作用显著增强。染色质可及性的改变影响了配体和受体的转录，进而影响细胞间通讯。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了染色质可及性在塑造 ESCC 肿瘤异质性、肿瘤进展和肿瘤微环境中的重要作用。研究发现染色质可及性与细胞身份的定义密切相关，为理解 ESCC 的表观遗传景观提供了新视角。SERPINH1 基因在肿瘤发生发展中的新机制被揭示，其不仅参与 EMT 过程，还可能通过其他途径影响肿瘤细胞的多种生物学过程 。此外，研究还发现不同临床阶段 ESCC 的染色质可及性存在差异，这为疾病分期和治疗提供了潜在的生物标志物。在肿瘤微环境方面，研究揭示了 CD8+耗竭 T 细胞的复杂作用以及染色质可及性对 TAM 和 CAF 相互作用的影响，为癌症免疫治疗提供了新的思路。总之，这项研究为开发针对 ESCC 的靶向治疗提供了重要的理论基础，有望推动 ESCC 治疗的新突破。
