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为探究胆汁酸（BA）紊乱诱导腹泻的发病机制，中国农业大学研究人员开展了关于微生物群、BA 代谢与腹泻关系的研究。结果发现核心微生物群衍生的 I3C 可改善腹泻，该研究揭示了新机制并提出干预策略，对改善哺乳动物健康意义重大。
在哺乳动物的世界里，肠道健康一直是影响整体健康的重要因素，而胆汁酸（BA）代谢紊乱与多种胃肠道疾病紧密相连，其中腹泻就是常见的症状之一。在人类中，腹泻型肠易激综合征（IBS-D）、炎症性肠病（IBD）等都与 BA 代谢异常有关；在猪的养殖过程中，致病性或断奶腹泻也困扰着养殖户。目前，虽然知道 BA 代谢紊乱会引发腹泻，但其中具体的发病机制却如同迷雾一般，尚未完全清晰。而且，鹅去氧胆酸（CDCA）作为一种潜在有益的胆汁酸，在激活法尼醇 X 受体（FXR）、抵抗病原菌感染方面有一定作用，口服 CDCA 也能改善仔猪肠道发育等，但它在临床实践或动物生产中却未被用于治疗胃肠道腹泻，甚至还可能加重腹泻，这背后的原因也有待探索。在此背景下，中国农业大学的研究人员开展了深入研究，其成果发表在《Microbiome》上，为揭开 BA 紊乱性腹泻的神秘面纱带来了曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物模型构建方面，选用 25 日龄断奶仔猪和不同周龄的小鼠构建了多种模型，包括胆汁酸紊乱腹泻（BADD）仔猪模型、抗生素混合物（ABX）小鼠模型、粪便微生物群移植（FMT）小鼠模型等。同时，运用了多种测序技术，如胆汁酸代谢组学测序、16S rRNA 微生物基因测序、RNA-seq 转录组学测序和代谢组学测序等，从不同层面分析样本。此外，还利用 ELISA、RNA 干扰、蛋白质相互作用预测等实验技术，深入探究相关机制。
研究结果如下：
- UGT1A4 介导 CDCA-3β 葡萄糖醛酸生成过多导致 BA 紊乱腹泻：研究人员通过对比健康和腹泻仔猪，发现腹泻仔猪存在 BA 代谢异常，其结肠中 UGT1A4（UDP 葡萄糖醛酸基转移酶 1 家族 A4 成员）介导生成的 CDCA-3β 葡萄糖醛酸增多，且与 FXR 表达、粪便总 BAs 水平等相关。给小鼠注射 CDCA-3β 葡萄糖醛酸会引发腹泻、炎症和细胞凋亡，而抑制 UGT1A4 则能改善这些症状，表明 UGT1A4 在 BA 紊乱诱导腹泻中起重要作用。
- LKB1 受 FXR 调节与 BA 紊乱腹泻中的细胞凋亡相关：对健康和腹泻仔猪的原代结肠上皮细胞进行转录组测序，发现 LKB1（肝激酶 B1）是 FXR 调节的关键基因，且在 BA 紊乱腹泻仔猪中表达不足。激活 FXR 可增加 LKB1 表达，抑制细胞凋亡；敲低 FXR 或 LKB1 则会促进细胞凋亡，说明 LKB1 在抵抗细胞凋亡中发挥重要作用。
- FXR 转录调控 SIRT1 对 LKB1 去乙酰化至关重要：研究发现炎症时 LKB1 蛋白的去乙酰化反应减少，而 SIRT1 在其中起关键作用。FXR 可结合 SIRT1 mRNA 的 DNA 启动子，调节 SIRT1 表达，进而影响 LKB1 的去乙酰化水平，揭示了 FXR-SIRT1-LKB1 信号轴在 BA 紊乱诱导腹泻过程中的重要作用。
- LKB1 与 P53 在细胞核内结合对抗炎症诱导的细胞凋亡：通过蛋白质相互作用网络预测和实验验证，发现 LKB1 与 P53 在细胞核内结合，影响 P53 的活性，调节下游凋亡基因的表达。在炎症条件下，LKB1 与 P53 的结合减少，P53 激活凋亡基因；而 FXR 激活后，LKB1 与 P53 结合增加，抑制细胞凋亡。
- FXR 激动剂通过 FXR-SIRT1-LKB1 轴缓解小鼠 BA 紊乱腹泻：在多种小鼠模型中，研究人员发现 FXR 激动剂 GW4064 可增强 FXR-SIRT1-LKB1 信号通路，减轻炎症、细胞凋亡和肠道损伤，改善 BA 代谢紊乱，证明了该信号轴在抵抗 BA 代谢紊乱中的关键作用。
- 罗伊氏乳杆菌抑制 UGT1A4 酶有助于缓解 BA 紊乱腹泻：分析健康和 BADD 仔猪的肠道菌群结构，发现罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）在健康仔猪中比例较高，且能降低 UGT1A4 酶含量，减轻炎症和细胞凋亡，表明 L. reuteri 对改善 BA 紊乱腹泻有积极作用。
- 罗伊氏乳杆菌产生的 I3C 通过改变 AHR 位置改善 UGT1A4 介导的上皮损伤：研究发现 L. reuteri 产生的吲哚 - 3 - 甲醇（I3C）是改善 BA 紊乱腹泻的关键代谢物，它可激活芳香烃受体（AHR），抑制 UGT1A4 表达，减轻肠道损伤，补充 I3C 能缓解 BA 紊乱诱导的腹泻和肠道损伤。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 BA 紊乱性腹泻的主要发病机制，即 L. reuteri 及其衍生的 I3C 缺乏会导致 UGT1A4 酶积累，使 CDCA 过度葡萄糖醛酸化，抑制 FXR/SIRT1/LKB1 信号通路，最终导致细胞凋亡和腹泻。同时，提出补充 L. reuteri 和 I3C 可作为预防 BA 紊乱性腹泻的干预策略，这为改善哺乳动物健康、提高动物生产性能提供了新的思路和方法，也为相关疾病的治疗和预防开辟了新的方向，具有重要的理论和实践意义。
