### 癌症与神经系统的 “纠葛”：探索肿瘤发展新视角
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，神经系统如同精密的 “指挥家”，协调着各个器官和系统的运作，保障身体维持稳定状态。然而近年来，科学家们发现，在肿瘤这个 “黑暗角落” 中，神经系统似乎扮演着不寻常的角色，它与肿瘤的发生、发展有着千丝万缕的联系。
神经元对癌细胞生物学的影响
以往人们认为，肿瘤细胞的疯狂生长和扩散主要受自身基因变异和周围环境的影响。但现在研究发现，神经系统与肿瘤细胞之间存在着复杂的相互作用，且癌细胞似乎对神经调控存在一种特殊的 “依赖”，就像上瘾一样，这一现象被称为神经 - 肿瘤成瘾（neuro - oncological addiction）。
在肿瘤发展过程中，神经元不仅能促进肿瘤的发生和进展，还与肿瘤形成了一个 “正反馈循环”。一方面，神经元释放的信号分子能刺激肿瘤细胞不断增殖、迁移和分化；另一方面，肿瘤细胞也会释放一些物质，反过来促进神经元的生长和活动，进一步为肿瘤发展 “助力” 。不过神奇的是，在某些特定情况下，神经元还能发挥抑制肿瘤的作用，就像一位 “双面特工” 。
神经元对癌症生长和转移的调控
神经系统与恶性肿瘤之间的关系极为复杂，如同一张紧密交织的大网。在脑癌、皮肤癌、前列腺癌和胰腺癌等多种恶性肿瘤中，神经活动都表现出促进肿瘤细胞增殖、迁移和调节分化的能力 。
以胶质瘤（gliomas）为例，它起源于中枢神经系统的胶质细胞，与正常神经细胞及神经系统其他成分有着密切且复杂的相互作用，是研究神经系统促进肿瘤生长的重要模型。在胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）中，少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs）被认为是肿瘤的起源细胞之一。神经元活动通过分泌信号分子，如谷氨酸（glutamate）和 γ - 氨基丁酸（γ aminobutyric acid，GABA）等神经递质，以及脑源性神经营养因子（brain - derived neurotrophic factor，BDNF），打破 OPCs 的平衡状态，影响肿瘤细胞的分化和增殖 。神经元分泌的神经连接蛋白 - 3（neuroligin - 3，NLGN3）也能激活胶质瘤细胞内的多种致癌通路，促进肿瘤生长 。
除了胶质瘤，在其他癌症中也能看到神经促进肿瘤生长的现象。在前列腺癌小鼠模型中，DCX+神经祖细胞的迁移能增强癌细胞生长；在头颈部鳞状细胞癌和高级别浆液性卵巢癌患者中，神经形成与不良预后和肿瘤进展相关；在小细胞肺癌中，交感神经激活蛋白激酶 A 信号通路，推动癌细胞增殖 。
神经不仅能促进肿瘤增殖，还是癌细胞转移的 “帮凶”。它为癌细胞转移提供了物理通道，帮助癌细胞通过血管和淋巴系统扩散，还能增强癌细胞的侵袭性。在胰腺癌中，癌细胞相关成纤维细胞（cancer - associated fibroblasts，CAFs）通过释放细胞外囊泡，增强肿瘤细胞与神经的相互作用，促进癌细胞沿神经浸润，即神经周围浸润（perineural invasion，PNI） 。
不同类型的神经元对癌症发展的调节方式也有所不同。感觉神经元中的背根神经节细胞内钙离子增加时，会释放 P 物质（substance P，SP），SP 激活癌细胞上的速激肽受体 1（tachykinin receptor 1，TACR1），诱导部分癌细胞凋亡。但凋亡细胞释放的单链 RNA（single - stranded RNA，ssRNA）会激活邻近细胞的 Toll 样受体 7（Toll - like receptor 7，TLR7），进而触发非经典的磷脂酰肌醇 3 - 激酶（phosphoinositide 3 - kinase，PI3K）信号通路，促进乳腺癌细胞的侵袭、增殖和转移 。
在前列腺癌中，自主神经系统的交感神经和副交感神经发挥着不同作用。交感神经纤维在癌症发展早期通过激活基质中的 β2和 β3肾上腺素能受体促进肿瘤生长；而副交感神经则主要通过基质中的毒蕈碱型胆碱能受体 1（Cholinergic receptor muscarinic 1，CHRM1）介导信号，促进肿瘤细胞的侵袭、迁移和远处转移 。在去势条件下，前列腺癌细胞的 CHRM1 和 CHRM3 激活增加，导致对治疗的抵抗增强，进一步促进癌细胞生长和迁移 。
更令人惊讶的是，癌细胞并非只是被动接受神经元的信号，它们还能主动适应神经元机制。比如乳腺癌脑转移细胞会与谷氨酸能神经元形成伪三联突触，获取谷氨酸激活 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（N - methyl - D - aspartate receptor，NMDAR）通路，从而促进脑转移 ；在 GBM 中，也存在一种转录状态类似神经元和神经祖细胞的细胞亚群，它们能接收神经元的突触输入，增强自身侵袭性 。
神经 - 癌相互作用
在神经肿瘤学领域，肿瘤与神经之间存在着显著的相互作用。肿瘤细胞不仅能接收神经的调控信号，自身还具有一些神经和神经发育相关的特征，从而影响神经的结构和功能 。
小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）细胞会分泌与大脑发育相关的因子 Reelin，吸引星形胶质细胞到脑转移瘤区域，而这些星形胶质细胞又会释放支持神经元存活的因子，反过来促进 SCLC 细胞生长 。肿瘤细胞具有表型异质性，能够在不同状态之间可逆转换，这种特性使它们能适应不断变化的肿瘤微环境（TME）并逃避治疗 。而且，肿瘤细胞与胚胎神经细胞共享一些调控网络，使用抑制肿瘤发生的表观遗传药物（如 EZH2i、HDAC1i、HDAC3i、LSD1i 和 DNMT1i）可以诱导癌细胞向神经元样分化 。在前列腺癌中，基底细胞富含与神经发生相关的基因，这些细胞在体外培养时能自发或被诱导转化为神经样细胞，参与神经信号反应，与侵袭性前列腺癌相关 。
神经元与癌细胞之间还存在突触通讯。乳腺癌脑转移细胞与神经元形成的伪三联突触，以及恶性胶质瘤细胞与神经元实现的突触电整合，都有助于信号传递，可能促进肿瘤的生长和侵袭 。在中枢神经系统中，脑肿瘤（如胶质瘤）分泌的信号可诱导异常突触形成，增强神经元兴奋性，引发癫痫发作；在周围神经系统中，肿瘤细胞可诱导轴突生成并侵入神经纤维，导致周围神经回路重塑和慢性疼痛综合征的发生 。肿瘤还能通过破坏抑制性中间神经元、改变突触发生等方式调节神经活动，与神经元形成双向正反馈回路 。
神经的抗肿瘤作用
神经系统对肿瘤发展的影响并非单一的促进，在某些情况下，神经活动也能发挥抗肿瘤作用。在胰腺癌和乳腺癌等侵袭性恶性肿瘤中，激活感觉神经元可以抑制黑色素瘤的发展，表现为减少肿瘤生长和血管生成，增加肿瘤浸润的抗肿瘤淋巴细胞，同时减少免疫抑制细胞 。
在乳腺癌进展过程中，副交感神经可通过增加 CD4+和 CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（tumor - infiltrating lymphocytes，TILs）上干扰素 - γ（interferon - γ，IFN - γ）的表达，增强抗肿瘤免疫力；还能降低促炎因子水平，减轻局部炎症浸润，抑制肿瘤相关巨噬细胞向 M2 型极化 。副交感神经反射回路中，刺激副交感神经可激活产生乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）的特定 T 细胞亚群，这些 T 细胞调节肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）的产生，从而减轻炎症 。Ach 受体在 T 细胞上表达，毒蕈碱信号也能调节 T 细胞增殖 。胆碱能信号通过毒蕈碱受体 CHRM1，直接和间接抑制胰腺癌的发展以及癌症干细胞的特性 。在 KC 小鼠中，膈下迷走神经切断术会加速胰腺癌发展；在 KC 和 KPC 小鼠中，敲除 CHRM1 基因会导致胰腺上皮内瘤变面积增加、肿瘤发生率升高和生存期缩短 。
在丰富环境中，小鼠血清中去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）和肾上腺素（epinephrine，EPI）水平升高，增强肿瘤细胞和肿瘤浸润髓样细胞中的 β - 肾上腺素能受体（β - adrenergic receptor，β - AR）信号。激活 β - AR 信号在重塑肿瘤微环境、促进抗肿瘤免疫方面发挥关键作用，从而抑制肿瘤生长 。神经系统还能调节细胞因子和肽的分泌，对癌症进展产生重要影响。例如，选择性切除脾神经会加速 AOM/DSS 模型中的肿瘤发生；脾三叶因子家族 2（trefoil factor family 2）在迷走神经影响下由记忆 T 细胞释放，通过趋化因子受体 4（chemokine receptor 4，CXCR4）抑制髓源性抑制细胞（myeloid - derived suppressor cells，MDSCs）的扩增，参与抗炎反射弧 。
神经系统与肿瘤微环境
肿瘤微环境（TME）就像肿瘤细胞生长的 “土壤”，对肿瘤的发生、转移和治疗反应有着重要影响。神经系统不仅能直接作用于肿瘤细胞，还能通过调节 TME 中的其他细胞成分间接影响肿瘤发展 。
神经系统通过分泌信号分子改变 TME，促进免疫抑制、免疫重塑和血管生成，进而影响肿瘤细胞的生物学行为。反过来，肿瘤细胞也能分泌神经营养因子和外泌体，诱导 TME 中的神经生成。这种双向相互作用形成了一个复杂的调控网络，使神经系统和肿瘤细胞相互影响，共同塑造 TME 的动态变化 。
癌症中的神经免疫相互作用
免疫系统是人体的 “防御卫士”，负责识别和清除外来病原体以及体内异常细胞，包括癌细胞；而神经系统则承担着信息接收、处理、整合和传递的任务，调节各种生理活动 。传统上，人们认为神经系统和免疫系统是相互独立的，但现在发现神经系统中的神经元和神经胶质细胞能够调节 TME 中的免疫细胞，影响免疫景观和治疗效果 。
交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）激活后，可通过直接神经支配、激素调节和间接调节等多种方式影响肿瘤微环境 。直接神经支配时，SNS 神经纤维释放神经递质（如 NE、多巴胺、乙酰胆碱等），直接作用于肿瘤细胞和免疫细胞上的相应受体，调节免疫反应，例如 β - 肾上腺素能信号会抑制 T 细胞分泌干扰素 - γ，影响细胞免疫功能 ；激素调节方面，肾上腺素通过血液循环到达肿瘤组织，激活 β2 - ARs，导致 MDSCs 中 STAT3 磷酸化，增加其对 Fas/FasL 诱导凋亡的抵抗，促进增殖和免疫抑制功能 ；间接调节则是 SNS 调节远处组织的生理功能，间接影响肿瘤微环境，比如调节骨髓微环境，影响免疫细胞生成，促进肿瘤细胞转移 。迷走神经则通过抑制 SNS 或间接诱导 β - 肾上腺素能信号影响肿瘤增殖，其在癌症中的作用因癌症类型而异 。
其他神经释放的神经递质和神经肽也在神经系统中发挥重要调节作用。在髓样甲状腺癌中，降钙素基因相关肽（calcitonin gene - related peptide，CGRP）塑造了免疫抑制微环境；伤害性受体释放的神经肽（如 CGRP 和 SP）对免疫和炎症反应有调节作用，CGRP 可调节巨噬细胞极化和细胞因子表达，抑制炎症，还能直接促进细胞毒性 CD8+T 细胞耗竭，限制其清除黑色素瘤的能力，而 SP 则促进 T 淋巴细胞存活和促炎细胞因子分泌 。
肿瘤相关神经在肿瘤微环境中表达免疫检查点分子（如 PD1 和 PDL - 1），导致 T 细胞抑制，促进癌症进展。神经通过调节 TME 的代谢，动态影响免疫治疗的效果。例如，神经生长因子（nerve growth factor，NGF）促进神经浸润到 TME，在胰腺癌中，神经浸润释放谷氨酸，增强肿瘤细胞的糖酵解；神经递质 5 - 羟色胺（5 - hydroxytryptamine，5 - HT）激活 PI3K/Akt/mTOR 信号通路，驱动代谢重编程，显著促进非小细胞肺癌的糖酵解，这种代谢重编程加剧了 TME 中的免疫抑制。而在小鼠中中和 5 - HT 介导的肿瘤免疫代谢重编程，可提高 PD - 1 单克隆抗体治疗的疗效 。
肿瘤血管生成中的神经信号
血管系统为神经元提供氧气和营养物质，同时帮助清除代谢废物。神经元活动能够控制血管的收缩或扩张，在解剖结构上，神经和血管常常并行排列，形成神经血管束，相互满足彼此需求 。
在肿瘤微环境中，神经来源的信号激活促进肿瘤微环境中促血管生成因子产生的信号通路 。神经元轴突可以引导动脉的分化和形成模式，动脉周围的平滑肌细胞释放的因子也能引导神经元生长 。交感神经末梢释放 NE，刺激内皮细胞上的 ADRβ2受体，抑制氧化磷酸化，促进有氧糖酵解，而内皮细胞依赖有氧糖酵解进行血管生成 。在前列腺癌中，缺乏 ADRβ2会导致内皮细胞氧化磷酸化增强、葡萄糖摄取增加和线粒体基因表达改变（如 CoA6 表达增加），体内实验表明，将过表达 CoA6 的内皮细胞与 PC - 3 前列腺癌细胞共移植，可显著抑制血管生成和肿瘤生长 。在慢性应激条件下，ADRβ2可通过 cAMP - PKA 信号通路调节血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达，肿瘤组织中应激诱导的 VEGF 蛋白和 mRNA 水平显著升高 。
交感神经还能通过调节免疫细胞的活性间接影响肿瘤血管生成。例如，肿瘤微环境中的巨噬细胞浸润可被交感神经信号激活，释放多种血管生成因子（包括 VEGF），为内皮细胞迁移提供通道 。神经递质、NGF、BDNF、血管生成素、成纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子 - α 和转化生长因子 - β 等信号分子都能调节肿瘤血管生成 。BDNF/TrkB 系统在肿瘤血管生成和生长中起关键作用，可能成为肝细胞癌抗血管生成治疗的潜在靶点 。神经与血管之间的复杂相互作用形成了一个复杂网络，凸显了靶向神经介导通路作为调节肿瘤血管生成和肿瘤增殖创新策略的治疗潜力 。
治疗意义
早在 20 世纪 60 年代，迷走神经切断术就被用于治疗良性胃溃疡，后来也被尝试用于早期胃癌的治疗。迷走神经切断术可抑制胃癌中的 Wnt 信号通路，减少干细胞扩增，显著降低胃癌的发生率和进展 。随着对神经在肿瘤微环境中调节肿瘤行为作用的深入理解，肿瘤治疗方法也在不断发展。
由于神经既能直接影响肿瘤细胞的生物学活动，又能间接影响肿瘤微环境中的其他细胞，而且一些癌细胞还能利用神经获取营养，某些神经信号可诱导癌细胞发生抗凋亡变化 ，因此开发能够阻断神经 - 肿瘤调节过程的靶向治疗策略，针对参与这些调节过程的神经递质和信号通路，具有很大的潜力 。目前，有许多针对这些通路的临床试验正在进行中 。
抑制神经对肿瘤细胞的作用
癌细胞中广泛存在谷氨酸受体和与突触后结构相关基因的表达，神经活动分泌的信号会刺激肿瘤进展。因此，靶向神经与肿瘤之间的直接相互作用是一个有前景的治疗方向 。在乳腺癌脑转移形成的伪三联突触中，敲低 NMDAR GluN2B 亚基的小鼠比未敲低的小鼠生存期显著延长，脑转移负担也更低，这一结果得到了 TCGA 数据库相关数据的支持 。
NGF 是神经 - 肿瘤调节正反馈回路中的关键信号分子，阻断神经营养因子或其受体可能代表一种新的治疗方向 。例如，胆碱能刺激胃上皮会诱导 NGF 表达，而胃上皮中 NGF 的过表达会扩张肠神经并促进癌变。Hayakawa 等人发现，以 CHRM3 依赖的方式阻断 NGF/Trk 信号可抑制上皮细胞增殖和肿瘤发生 。Zhang 等人也指出，针对 NGF 阻断神经生成，为胰腺癌等多种癌症的治疗提供了新方向 。
TrkB 是 BDNF 的主要受体，在裸鼠中，共表达 TrkB/BDNF 可通过抑制转移的生理屏障失巢凋亡（anoikis），激活 PI3K/PKB 信号通路，导致肿瘤全身转移 。因此，推测针对 TrkB 的靶向治疗可能对 TrkB 过表达或突变的人类肿瘤具有治疗潜力 。
NLGN3 是胶质瘤突触形成过程中的关键蛋白，由神经元和少突胶质前体细胞分泌 。ADAM10 作为关键酶参与 NLGN3 的分泌过程，因此靶向 ADAM10 或 NLGN3 成为新的治疗方向。ADAM10 抑制剂（如 INCB7839）可抑制肿瘤细胞分泌 NLGN3，阻断神经元与肿瘤细胞之间的信号传递，有效抑制高级别胶质瘤异种移植物的生长 。Pan 等人发现，在视神经胶质瘤中，视网膜神经元 NF1 突变会导致视神经中 NLGN3 脱落异常增加，相应地视网膜神经元活动增强。基因敲除 NLGN3 或用药物抑制 NLGN3 脱落，可预防 NF1 - OPG 的形成和进展 。
多巴胺和多巴胺受体 2（dopamine receptor D2，DRD2）在临床 GBM 标本中过表达。DRD2 可通过 GNAI2/Rap1/Ras/ERK 信号轴促进细胞增殖，其拮抗剂可抑制肿瘤细胞生长 。随着对肿瘤<
