综述：利用氨基酸代谢途径调控髓系细胞功能影响肿瘤免疫

本综述系统阐述了氨基酸代谢（如谷氨酰胺、丝氨酸、精氨酸和色氨酸）如何通过重编程髓系细胞（包括巨噬细胞、MDSCs、DCs等）的代谢状态和表观遗传修饰，调控其促炎/抑炎（M1/M2）极化平衡。重点探讨了GCN2-mTORC1信号轴、IDO1-犬尿氨酸通路、精氨酸酶-一氧化氮合酶（Arg1-iNOS）等关键靶点在肿瘤微环境（TME）中塑造免疫抑制性髓系细胞的机制，并总结了靶向氨基酸代谢酶（如GLS抑制剂Telaglenastat、ARG抑制剂INCB001158）的临床试验进展，为癌症免疫治疗提供新策略。

　　

氨基酸代谢：通路与机制

髓系细胞的免疫功能高度依赖氨基酸的运输与感知系统。SLC家族转运体（如SLC7A11/SLC3A2异二聚体）介导胱氨酸/谷氨酸交换，而SLC1A5和SLC38A1特异性摄取谷氨酰胺。细胞内氨基酸水平通过GCN2-mTORC1双信号轴动态调控：GCN2在氨基酸匮乏时磷酸化eIF2α抑制全局翻译，同时激活ATF4促进应激响应基因表达；而mTORC1在氨基酸充足时通过Rag GTPases定位至溶酶体膜，磷酸化S6K1/4EBP1促进合成代谢。

谷氨酰胺：髓系极化的代谢开关

谷氨酰胺通过己糖胺途径产生UDP-GlcNAc，驱动M2巨噬细胞甘露糖受体糖基化标记。其代谢产物α-KG通过Jmjd3去甲基化酶促进H3K27me3擦除，激活M2基因（Ym1、Retnla），同时抑制IKKβ-NF-κB通路削弱M1极化。相反，琥珀酸稳定HIF-1α促进IL-1β分泌，形成α-KG/琥珀酸比例决定极化方向的调控模式。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过SLC1A5竞争性消耗谷氨酰胺，诱导髓系细胞内质网应激并上调GPR109A，促进免疫抑制性TAMs/MDSCs形成。临床前研究显示，谷氨酰胺拮抗剂JHU083通过破坏TCA循环，使TAMs向促炎表型转化并增强肿瘤细胞吞噬能力。

丝氨酸：炎症与修复的双刃剑

丝氨酸合成通路（SSP）中PHGDH通过双重机制调控巨噬细胞：一方面，3PG转化为丝氨酸时消耗NAD+，抑制SIRT1/3去乙酰化活性，增强TLR4-NF-κB信号和NLRP3炎症小体组装，促进IL-1β分泌；另一方面，SSP衍生的α-KG和SAM通过mTORC1激活和H3K36me3修饰，驱动M2极化相关基因表达。FGFR3突变肿瘤细胞分泌的丝氨酸可激活巨噬细胞PI3K/Akt通路，促进TME免疫抑制。值得注意的是，PHGDH的核定位形式与c-Myc协同上调CXCL1/IL-8，招募中性粒细胞加速肝癌进展。

精氨酸：免疫代谢的十字路口

精氨酸代谢分支决定髓系细胞命运：iNOS产生的NO通过抑制线粒体复合物II/IV将巨噬细胞代谢重编程为糖酵解依赖的M1表型；而Arg1分解精氨酸生成的鸟氨酸经ODC转化为多胺（如亚精胺），通过eIF5A介导的线粒体蛋白翻译促进OXPHOS，强化M2功能。MDSCs高表达CAT2和Arg1，通过精氨酸耗竭导致T细胞CD3ζ链降解，同时NO诱导线粒体活性氧（ROS）爆发，造成CD8⁺T细胞DNA损伤。临床试验中，精氨酸酶抑制剂INCB001158联合PD-1阻断剂，在微卫星稳定型结直肠癌中实现30%疾病控制率。

色氨酸：微生物-免疫轴的关键媒介

IDO1/TDO将色氨酸转化为犬尿氨酸（Kyn），激活AhR转录因子并诱导GCN2依赖的应激响应。在pDCs中，IDO1⁺亚群通过持续消耗色氨酸抑制T细胞增殖；而Kyn-AhR信号在TAMs中上调KLF4抑制NF-κB，同时促进CD39/CD73-腺苷通路，形成免疫豁免微环境。肠道微生物代谢色氨酸生成的吲哚衍生物（如I3S）进一步强化髓系免疫抑制。Epacadostat作为IDO1抑制剂在早期临床试验中与PD-1联用显示55%客观缓解率，但III期试验未达预期，提示需开发多通路联合阻断策略。

临床转化与展望

靶向氨基酸代谢的疗法面临微环境异质性和代谢补偿通路激活等挑战。未来需结合单细胞代谢组学解析髓系亚群特异性代谢特征，并开发时空特异性递药系统。例如，精氨酸纳米颗粒（R848@Arg）在释放Toll样受体激动剂的同时生成NO，可阻断TAMs向M2表型逆转，展现协同增效潜力。