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这篇综述聚焦黑色素瘤相关抗原 4（MAGEA4），详细阐述其在肿瘤发生中的多途径作用机制，如与 TRIM28 结合影响 p53 等。同时介绍其在多种癌症中的表达及临床意义，以及基于 MAGEA4 的免疫治疗进展，为肿瘤治疗研究提供重要参考。
MAGEA4 的基本信息
黑色素瘤相关抗原 4（MAGEA4）属于黑色素瘤相关抗原（MAGE）家族，在多种肿瘤组织中高表达，在正常组织（除睾丸和胎盘外）低表达，这种独特的表达模式使其成为肿瘤诊断和治疗的潜在靶点。MAGEA4 基因位于 X 染色体 q28 区域，编码 309 - 319 个氨基酸的蛋白质。
MAGEA4 在肿瘤发生中的机制
- 与 TRIM28 结合促进肿瘤发展：TRIM28 是 E3 泛素连接酶家族的关键成员，MAGEA4 能与 TRIM28 结合，增强其 E3 泛素连接酶活性。在泛素化过程中，E1 激活酶激活泛素分子，传递给 E2 结合酶，随后在 MAGEA4 的作用下，TRIM28 更易识别并结合底物蛋白 p53，使 p53 被泛素标记，进而被 26S 蛋白酶体降解。p53 作为重要的肿瘤抑制因子，其降解会破坏细胞周期调控、DNA 修复和细胞凋亡等关键防御机制，促进肿瘤的起始和进展。
- BORIS 和 TWIST1 调节 MAGEA4 表达：BORIS 作为原癌基因，能与 MAGEA4 启动子区域结合，诱导染色质构象更加开放，增加活性组蛋白修饰，从而上调 MAGEA4 表达，且该调节作用与启动子去甲基化无关。TWIST1 属于基本螺旋 - 环 - 螺旋（bHLH）家族转录因子，在多种癌症中表达上调，它可通过间接结合 MAGEA4 启动子序列的 E - box 区域，促进 MAGEA4 表达，参与肿瘤调控。
- 调节 p53 信号通路和细胞周期分子促进凋亡：在 DNA 损伤条件下，MAGEA4 蛋白被蛋白酶切割产生 C 末端片段 MAGEA4ΔN1。MAGEA4ΔN1 可增强 p53 的稳定性和活性，同时抑制 p21/CDKN1A 的转录和蛋白水平。p21 水平降低会减弱对周期蛋白依赖性激酶（CDKs）及其伴侣蛋白周期蛋白（Cyclins）的抑制，减少细胞周期停滞信号。此外，MAGEA4ΔN1 还会影响 DREAM 复合物的形成，进而影响 E2F4、DP 和 RB 等因子对细胞周期相关基因的抑制。在促进凋亡方面，MAGEA4ΔN1 增强 p53 介导的促凋亡基因 PUMA 的转录激活，抑制抗凋亡蛋白 BCL - XL 的表达，增加线粒体膜通透性，释放细胞色素 c（Cyt.c），激活 caspase 级联反应，最终诱导细胞凋亡。值得注意的是，MAGEA4ΔN1 在缺乏功能性 p53 的细胞中也能诱导凋亡，暗示存在其他未知分子机制。
- 激活跨损伤合成（TLS）机制维持 DNA 复制：MAGEA4 与 E3 泛素连接酶 RAD18 结合，显著增强 RAD18 的稳定性。RAD18 在 DNA 复制和修复过程中至关重要，它通过促进增殖细胞核抗原（PCNA）的单泛素化，激活范可尼贫血（FA）通路，招募 TLS 聚合酶，如 DNA 聚合酶 η（pol η）和 DNA 聚合酶 ι（pol ι），使癌细胞在受损基因组的情况下继续进行 DNA 合成。MAGEA4 与 RAD18 的结合可能重新编程泛素信号，进一步激活 TLS 通路，但 TLS 的激活常伴随着易错倾向，可能导致癌细胞基因组突变积累，影响癌症进展。
MAGEA4 在多种癌症中的作用
- 肺癌：MAGEA4 在非小细胞肺癌（NSCLC）中高表达，其预后价值与细胞内定位和 p53 状态有关。核 MAGEA4 表达且缺乏 p53 表达的患者生存率较低。MAGEA4 在肺癌患者外周血中的表达与临床分期、肿瘤大小、淋巴结转移和远处转移相关，且与免疫细胞浸润有关，高表达与 M2 型巨噬细胞（CD163）和调节性 T 细胞（FOXP3）相关，低表达与 T 细胞（CD3）相关。在 NSCLC 中，MAGEA4 是 T 细胞特异性免疫治疗的靶点，高表达与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应相关。
- 肝癌：MAGEA4 在肝细胞癌（HCC）组织中 mRNA 表达率可达 33.8%，其表达水平与血清甲胎蛋白（AFP）升高、肿瘤晚期和高增殖标记 Ki - 67 相关，可作为预测 HCC 复发、转移和预后评估的潜在分子标记。MAGEA4 的 C 末端片段 MAGE - A4N1 可诱导肿瘤细胞凋亡，还能抑制 HCC 细胞的锚定非依赖性生长。MAGEA4 与化疗药物多柔比星相互作用，多柔比星可促进 MAGEA4 裂解，产生具有促凋亡活性的 C 末端片段，增强肝癌细胞对多柔比星的敏感性。
- 食管癌：食管癌中食管鳞状细胞癌（ESCC）占主导，MAGEA4 在 ESCC 组织中高度表达，其表达水平与肿瘤侵袭深度、临床分期和淋巴结转移状态显著相关，可作为预测 ESCC 患者预后的分子标记。MAGEA4 可能通过调节 NF - κB 和 MMP2 信号通路在 ESCC 发生发展中起致癌驱动作用。在免疫方面，MAGEA4 可诱导食管癌患者产生自身抗体和 T 细胞免疫反应，基于 MAGEA4 的免疫治疗策略，如 MAGEA4 蛋白疫苗和 MAGEA4 特异性 TCR 转导 T 细胞疗法，正在临床试验中，且显示出一定的临床益处。
- 头颈部癌症：MAGEA4 在多种头颈部肿瘤中表达升高，如鼻咽癌、口腔鳞状细胞癌和喉癌，其高表达与临床晚期、转移潜能增加和预后较差相关，是独立的预后不良因素。在分子水平，MAGEA4 可能通过抑制凋亡相关基因表达促进肿瘤细胞增殖，其表达与 DNA 甲基化水平有关。由于其高特异性和在肿瘤组织中的过表达，MAGEA4 是潜在的肿瘤相关抗原和癌症免疫治疗靶点，检测其表达有助于头颈部肿瘤的早期检测和诊断。
- 乳腺癌：MAGEA4 在三阴性乳腺癌（TNBC）和某些其他乳腺癌亚型中异常表达，在 TNBC 样本中表达率为 29.41%，其阳性表达与无病生存期延长相关，是潜在的免疫治疗靶点。高 MAGEA4 表达与乳腺癌化疗敏感性降低有关，可能通过 CDKN2A/STAT3 通路导致化疗耐药。针对 MAGEA4 的免疫治疗策略，如多抗原靶向 T 细胞疗法和癌症疫苗，在部分患者中显示出一定疗效。
- 其他癌症：在腱鞘巨细胞瘤中，MAGEA4 阳性细胞率平均达 68.9%，与 β - catenin 表达呈显著负相关。在恶性软组织肉瘤中，MAGEA4 阳性与肿瘤代谢活性相关。在滑膜肉瘤、头颈部黏膜黑色素瘤、胰腺癌、结直肠癌和膀胱癌等多种癌症中，MAGEA4 也发挥着重要作用，或影响肿瘤发展，或作为潜在的免疫治疗靶点。
讨论与未来方向
MAGEA4 在肿瘤发生发展中起着关键作用，通过多种机制参与肿瘤调控，其高表达与多种肿瘤的不良预后相关。针对 MAGEA4 - TRIM28 相互作用位点开发小分子抑制剂，抑制 BORIS 和 TWIST1 以控制 MAGEA4 表达，以及基于 MAGEA4ΔN1 促进凋亡的机制开发抗癌策略，都是有前景的治疗方向。虽然 MAGEA4 是肿瘤免疫治疗的理想靶点，但肿瘤细胞可能通过多种机制逃避机体免疫监视，如 MAGEA4 细胞内定位、肿瘤细胞下调 MHC - I 表达等。未来研究应聚焦于全面分析 MAGEA4 在各种肿瘤中的表达模式及其与预后的关系，验证其免疫逃避机制，并开发增强 MAGEA4 特异性免疫反应、对抗免疫逃避的策略，以充分发挥 MAGEA4 靶向治疗的潜力，为癌症患者带来新的希望。
