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为解决子宫体子宫内膜癌（UCEC）治疗缺乏有效策略的问题，研究人员开展了 Celastrol 对 UCEC 作用的研究。结果发现 Celastrol 通过 KAT2B/RBPJ/MCM4 轴抑制 UCEC 细胞增殖、促进凋亡和 DNA 损伤，为 UCEC 治疗提供了新方向。
在女性生殖系统的众多恶性肿瘤中，子宫体子宫内膜癌（Uterine corpus endometrial carcinoma，UCEC）是常见的 “杀手” 之一。它起源于子宫内膜腺体，大多数为腺癌。目前，手术、化疗和放疗是 UCEC 的标准治疗手段，但很多患者 5 年生存率较低，开发更有效的疗法迫在眉睫。
在此背景下，来自北部战区总医院的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Molecular Medicine》杂志上。他们发现 Celastrol（一种从卫矛科植物中提取的天然生物活性成分）对 UCEC 有着显著的作用。这一发现为 UCEC 的治疗带来了新的希望，有可能为开发新型抗癌药物提供关键线索。
研究人员为了探究 Celastrol 在 UCEC 中的作用及机制，采用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，运用细胞计数试剂盒 - 8（CCK8）检测细胞活力，通过流式细胞术分析细胞周期分布；在蛋白检测上，使用蛋白质免疫印迹（Western blotting）技术检测相关蛋白表达，运用蛋白质免疫沉淀（Co - IP）验证蛋白 - 蛋白相互作用；在体内实验中，构建了裸鼠异种移植模型来观察肿瘤生长情况 。
下面来看具体的研究结果：
- Celastrol 抑制 UCEC 细胞增殖：研究人员用不同浓度的 Celastrol 处理 UCEC 细胞 24 小时，CCK8 检测发现其以剂量依赖的方式抑制细胞活力，在 Ishikawa 和 HEC - 1 - A 细胞中的半数抑制浓度（IC50）相近。进一步研究发现，Celastrol 使细胞周期阻滞在 G1 期，抑制 CDK2 和周期蛋白 E（Cyclin E）表达，诱导 p21 表达，从而抑制 UCEC 细胞增殖。
- Celastrol 促进 UCEC 细胞凋亡和 DNA 损伤：TUNEL 染色显示，Celastrol 处理后的细胞凋亡数量增加；同时，细胞中 caspase - 3 活性、裂解的 caspase - 9 和裂解的 PARP1 表达水平升高，γ - H2AX 水平也显著上升，彗星实验也证实了 Celastrol 会导致严重的 DNA 损伤，这些结果表明 Celastrol 促进了 UCEC 细胞的凋亡和 DNA 损伤。
- Celastrol 抑制 UCEC 肿瘤生长：在裸鼠异种移植模型中，与对照组相比，用 1mg/kg 和 2mg/kg Celastrol 处理的小鼠肿瘤体积明显受到抑制，并且 Ki - 67 染色结果显示，Celastrol 处理后肿瘤组织中 Ki - 67 蛋白表达降低，说明 Celastrol 能够抑制肿瘤生长。
- KAT2B 是 Celastrol 在 UCEC 中的潜在靶点：通过数据库预测和分子对接分析，研究人员发现 KAT2B（赖氨酸乙酰转移酶 2B）可能是 Celastrol 的作用靶点。实验证实，Celastrol 处理后，UCEC 细胞和肿瘤组织中 KAT2B 表达上调。
- KAT2B 在 UCEC 细胞中的功能：研究发现，KAT2B 在 UCEC 组织中表达下调。过表达 KAT2B 抑制细胞活力、促进细胞凋亡和 DNA 损伤；敲低 KAT2B 则产生相反效果，说明 KAT2B 在 UCEC 细胞增殖、凋亡和 DNA 损伤中发挥重要作用。
- KAT2B 介导 Celastrol 对 UCEC 细胞的作用：敲低 KAT2B 能够消除 Celastrol 对细胞活力的抑制、对细胞凋亡和 DNA 损伤的促进作用，表明 KAT2B 介导了 Celastrol 在 UCEC 细胞中的功能。
- RBPJ 和 MCM4 参与 KAT2B 对 UCEC 的调控：研究发现 KAT2B 与转录因子 RBPJ（重组信号结合蛋白 J）相互作用并增加其乙酰化，RBPJ 可与 MCM4（微小染色体维持蛋白 4）启动子结合抑制其转录。敲低或过表达 KAT2B 会影响 MCM4 的表达，说明 KAT2B 通过增强 RBPJ 对 MCM4 的转录抑制来调控 UCEC 细胞行为。
- MCM4 介导 KAT2B 的作用：过表达 MCM4 能够逆转 KAT2B 过表达对细胞增殖、凋亡和 DNA 损伤的影响，表明 MCM4 介导了 KAT2B 在 UCEC 细胞中的生物学功能。
- RBPJ 和 MCM4 参与 Celastrol 的体外作用：Celastrol 处理可增加 UCEC 细胞中 RBPJ 的乙酰化，抑制 MCM4 的表达，说明 Celastrol 对 UCEC 细胞的作用与调节 RBPJ 乙酰化和 MCM4 表达有关。
综合上述研究，研究人员得出结论：Celastrol 是一种有潜力的 UCEC 抗癌药物，它通过 KAT2B/RBPJ/MCM4 轴发挥抑制细胞增殖、促进 DNA 损伤和细胞凋亡的作用。KAT2B 可能是 UCEC 治疗的重要潜在分子靶点。这项研究首次证实了 Celastrol 在 UCEC 中的抗癌作用及相关机制，为 UCEC 的治疗提供了新的理论依据和潜在治疗靶点，对推动 UCEC 的临床治疗发展具有重要意义。同时，研究人员也指出，尽管 Celastrol 展现出良好的抗癌潜力，但由于其存在一些已知的局限性，未来还需进一步探索更有效的治疗方法，如联合治疗、开发结构衍生物以及利用纳米 / 微系统技术等 。
