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脊髓损伤后中枢神经系统难以修复，原因之一是受损神经元无法启动再生相关基因（RAGs）表达。研究人员开展转录因子组合促进脊髓损伤轴突再生的研究，发现 KLF7/MEF2 组合可促进轴突生长和功能恢复，为脊髓损伤治疗提供新方向。
在神经系统的 “神秘森林” 中，脊髓损伤是一道难以跨越的 “鸿沟”。当脊髓受伤，中枢神经系统（CNS）的神经元好似陷入了 “沉睡”，无法有效启动再生相关基因（RAGs）的表达程序，这使得受损的神经难以修复，患者往往面临着严重的功能障碍。此前，虽然科学家们尝试了多种方法来唤醒这些 “沉睡” 的神经元，但大多效果不佳，就像在黑暗中摸索，始终找不到那盏照亮前路的灯。因此，探寻能够有效促进脊髓损伤后轴突再生的方法迫在眉睫。
荷兰神经科学研究所（Netherlands Institute for Neuroscience）的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们致力于寻找合适的转录因子（TFs）组合，期望能激活 RAGs 的表达，从而推动轴突再生。最终，他们发现转录因子组合 MEF2 和 KLF7 能够促进受损脊髓的轴突再生，改善功能，并调节再生相关基因的表达。这一成果发表在《Molecular Neurodegeneration》上，为脊髓损伤的治疗带来了新的曙光。
为了开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。在筛选候选转录因子时，他们利用生物信息学算法分析 RAGs 的启动子；通过体外实验，在 F11 细胞中筛选具有促轴突生长活性的 TFs 组合；在体内实验方面，采用大鼠脊髓损伤模型，将携带 TFs 的腺相关病毒（AAV）载体注入背根神经节（DRG）；还运用 RNA 测序（RNA-seq）技术对激光显微切割的 DRG 神经元进行基因表达分析。
研究结果如下：
- 筛选候选转录因子：通过对 RAGs 启动子的分析，研究人员识别出 9 个可能调节 RAGs 的关键 TFs，包括 ATF3、CEBPD、JUN、KLF7、MEF2、SMAD1、SOX11、STAT3 和 SRF。进一步分析发现，MEF2 和 SRF 可能在 RAG 表达网络中起关键作用12。
- 体外筛选 TFs 组合：研究人员在 F11 细胞中对 9 个 TFs 进行组合筛选，发现 KLF7/MEF2 和 ATF3/KLF7/MEF2 这两个组合具有较强的促轴突生长活性，其中 ATF3/KLF7/MEF2 的活性更强。然而，增加 TFs 的数量并未进一步提高轴突生长效果34。
- 体内实验验证：在大鼠脊髓损伤模型中，研究人员发现 KLF7/MEF2 组合能够促进轴突向损伤部位生长，减少轴突回缩，并改善功能恢复。而单独使用 KLF7、MEF2 或 ATF3/KLF7/MEF2 则没有明显效果56。
- 基因表达分析：基因表达谱分析表明，除 MEF2 外，其他 TFs 组合均能在一定程度上诱导类似轴突切断后的基因表达变化。KLF7/MEF2 组合虽然在促进再生和功能恢复方面效果最佳，但它诱导的基因表达变化与内源性 RAG 程序的相似性却较低。进一步研究发现，KLF7/MEF2 组合可能通过部分诱导 RAG 程序，同时避免诱导凋亡相关基因，从而发挥其促进轴突生长的作用78。
研究结论和讨论部分指出，该研究成功找到了一种能够促进脊髓损伤后轴突再生和功能恢复的转录因子组合 KLF7/MEF2。这一发现为脊髓损伤的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。然而，研究也存在一定的局限性，如实验使用的动物模型和细胞系可能无法完全模拟人体的生理情况，且仅使用了雌性大鼠进行实验。未来的研究可以进一步探索如何优化 TFs 组合的作用，以及在更接近临床实际的模型中验证其效果。总之，这项研究为脊髓损伤的治疗开辟了新的道路，有望在未来帮助更多的患者重获健康。
