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为探究不同遗传形式的行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）中皮质萎缩的分子机制，研究人员开展了整合成像转录组学研究。结果发现不同遗传形式的 bvFTD 有独特及共享的转录组特征，这为理解疾病异质性提供依据，助力精准诊疗。
行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）是一种令人困扰的神经退行性疾病，患者会逐渐出现人格和社会行为的退化，还常常伴有认知障碍。这种疾病有一部分是由特定基因的变异引起的，不同基因变异导致的 bvFTD 在大脑表现上各不相同，尤其是在皮质萎缩的模式上，存在明显的空间异质性。这就像不同的 “神秘代码” 在大脑中发挥作用，让每个患者的病情发展和症状都有所差异。目前，对于这些不同遗传形式的 bvFTD，它们背后的生物学机制还没有完全弄清楚。而且，不同遗传形式的 bvFTD 在分子层面有哪些不同和相同之处，也亟待研究。为了深入了解这些问题，宾夕法尼亚大学的研究人员展开了一项重要研究。
研究人员希望通过这项研究找到不同遗传形式的 bvFTD 中与皮质萎缩相关的转录组特征，从而揭示疾病背后的分子机制。他们的研究成果发表在《Molecular Neurodegeneration》杂志上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，从宾夕法尼亚大学的综合神经退行性疾病（INDD）数据库中选取了 173 例 bvFTD 患者和 172 例健康对照者。其次，对参与者进行基因筛查，包括 C9orf72 重复扩增检测以及 GRN 和 MAPT 基因的测序和缺失 / 重复分析。然后，利用结构 T1 加权 MRI 扫描获取神经影像学数据，并进行预处理。最后，从艾伦人类大脑图谱（AHBA）提取转录组数据，运用偏最小二乘法（PLS）回归分析基因表达与皮质厚度之间的关联 。
下面来看看具体的研究结果：
- 人口统计学和临床特征：研究发现，携带 MAPT 致病突变的 bvFTD（MAPT-bvFTD）患者往往比其他遗传形式或散发性病例更年轻。携带 GRN 致病突变的 bvFTD（GRN-bvFTD）患者的疾病持续时间比散发性 bvFTD 患者更短。
- 不同遗传形式 bvFTD 的皮质厚度特征：与散发性 bvFTD 相比，C9orf72 重复扩增的 bvFTD（C9orf72-bvFTD）患者在颞叶前部和下外侧的皮质厚度相对保留；GRN-bvFTD 患者的皮质厚度在更广泛的区域减少，尤其是在额叶下部和顶叶区域；MAPT-bvFTD 患者则表现为全脑皮质厚度普遍降低，在岛叶、运动皮层和背外侧前额叶皮层更为明显。
- 与皮质厚度特征相关的基因表达模式：通过 PLS 回归模型分析，研究人员发现不同遗传形式的 bvFTD 中，与皮质厚度相关的基因表达模式存在差异。例如，C9orf72-bvFTD 的 PLS1 能解释 26.6% 的皮质厚度特征变异，GRN-bvFTD 的 PLS1 能解释 25.1%，MAPT-bvFTD 的 PLS1 能解释约 21.0%。而且，不同遗传形式的基因表达梯度方向也有所不同。
- 功能富集分析：对不同遗传形式的 bvFTD 进行功能富集分析后发现，GRN-bvFTD 的 PLS1-基因显著富集于神经相关术语，PLS1+基因显著富集于昼夜节律调节；MAPT-bvFTD 的 PLS1-基因富集于胆固醇生物合成和代谢等非神经系统特异性的生物过程 。
- 病理相关基因富集分析：C9orf72-bvFTD 和 GRN-bvFTD 的 PLS1 基因与 TDP-43 病理相关基因显著重叠，而 MAPT-bvFTD 的 PLS1 基因与 tau 病理相关基因未显示出显著富集 。
- 映射到突触密度图：不同遗传形式的 bvFTD 中，神经递质系统与皮质厚度的相关性存在差异。例如，C9orf72-bvFTD 的皮质厚度 t 统计地图与多巴胺能（D2受体）和血清素能（5-HT1A受体）神经递质密度呈正相关，与 GABA 能神经递质受体密度呈负相关 。
- 不同遗传形式 bvFTD 的共享基因：C9orf72-bvFTD 和 GRN-bvFTD 有一些重叠基因，且方向一致；MAPT-bvFTD 与其他两种形式有重叠基因，但方向相反。通过构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，研究人员还发现了一些关键基因在不同遗传形式中的作用 。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们通过整合成像转录组学方法，揭示了不同遗传形式的 bvFTD 中与皮质萎缩相关的转录组特征。这些特征反映了不同遗传形式的分子机制差异，也显示了它们在皮质重塑方面的共享机制。比如，神经传递和突触信号在不同遗传形式中都起着关键作用，但具体影响的突触系统有所不同。此外，昼夜节律失调在不同遗传形式中也有体现，可能是共同的病理调节因素。这项研究为理解 bvFTD 的疾病异质性提供了重要依据，有助于开发更精准的诊断和治疗策略，对未来攻克这类神经退行性疾病具有重要意义。
