编辑推荐：
为解决肺癌合并间质性肺疾病（LC - ILD）患者胸部放疗后严重肺毒性发病机制不明、缺乏有效预防手段的问题，研究人员以 C57BL/6J 小鼠为对象开展相关研究。结果发现 sRRLI 模型小鼠肺功能显著下降、死亡率高，相关信号通路被激活。该研究为后续探索防治策略奠定基础。
在肺癌的治疗领域，放疗是重要手段之一，但对于肺癌合并间质性肺疾病（LC - ILD）的患者而言，放疗却伴随着巨大风险。这些患者在接受胸部放疗后，极易出现严重甚至致命的放射性肺炎，然而其发病机制却尚不明确，临床上也缺乏已获批的生物标志物或药物来预防肺部毒性，这给医生的治疗带来极大挑战。为了深入探究这一复杂问题，来自上海肺科医院（同济大学医学院）和复旦大学上海医学院放射医学研究所等机构的研究人员开展了一项具有重要意义的研究，相关成果发表在《Radiation Oncology》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先建立动物模型，将 6 - 8 周龄雄性 C57BL/6J 小鼠分为对照组、单纯辐射诱导肺损伤（RILI）组、博来霉素诱导肺纤维化（BIPF）组和严重辐射相关肺损伤（sRRLI）组；然后对小鼠肺组织进行组织学染色分析，包括苏木精 - 伊红（H&E）染色、Masson 染色和免疫组化染色；还进行了小鼠肺功能检测；最后对肺组织 RNA 进行测序及生物信息学分析。
延迟效应研究
研究人员基于 BIPF 小鼠构建了 sRRLI 模型。实验结果显示，与单处理组相比，sRRLI 模型小鼠损伤更严重，8 周时出现炎症渗出、成纤维细胞增殖和胶原沉积，24 周时肺泡内纤维化瘢痕形成。sRRLI 组小鼠死亡率达 23.08%，而 RILI 和 BIPF 组无死亡。存活小鼠肺功能检测表明，sRRLI 组肺活量（VC）、用力肺活量（FVC）和动态肺顺应性（Cdyn）显著下降，通气功能严重受损 。
DAD 模式分析
对 sRRLI 模型小鼠进行组织学分析，8 周时表现为渗出性 DAD，右肺有明显脱落的肺泡上皮细胞和渗出性透明膜，24 周时增殖性 DAD 占主导，双侧肺出现持续的炎症细胞和 fibroblasts 浸润。对死亡小鼠的尸检发现，双肺存在弥漫性肺泡损伤（DAD），伴有炎症和纤维化，导致肺泡结构被破坏，最终引发不可逆的肺功能损害和呼吸衰竭。
转录变化探究
通过转录组测序分析不同处理诱导的肺损伤潜在机制。生物信息学分析显示，sRRLI 小鼠在转录组水平的变化比单处理组更多。功能富集分析表明，与炎症、细胞损伤和修复相关的信号通路，如 p53、PI3K - Akt、MAPK、JAK - STAT、HIF - 1 通路等被激活。此外，基因本体（GO）分析发现相关基因富集于上皮细胞发育、免疫细胞迁移和细胞外刺激等过程 。
免疫细胞浸润验证
为验证肺重塑过程中免疫细胞的参与，研究人员检测了不同组小鼠双肺中肌成纤维细胞（α - SMA 标记）、巨噬细胞（F4/80 标记）和 CD4+淋巴细胞的情况。结果显示，与单处理组相比，sRRLI 组中 α - SMA 表达更高，巨噬细胞和 CD4+淋巴细胞浸润水平显著增加，且在非照射的对侧肺中也观察到类似的肺损伤和免疫细胞浸润增加的现象，表明免疫系统的过度激活参与了 sRRLI 模型中肺损伤的加重 。
关键介质分析
研究人员进一步通过生物信息学分析筛选出 sRRLI 模型中的关键介质，包括趋化因子及其受体、白细胞介素（IL）、转化生长因子 - β（TGF - β）家族、基质金属蛋白酶（MMPs）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等。这些因子可能参与关键细胞的招募和迁移，与炎症和纤维化反应的发展相关 。
综合研究结果，研究人员建立的 sRRLI 小鼠模型模拟了 LC - ILD 患者放疗后的严重肺部并发症。研究发现，放疗后双肺的 DAD 伴进行性炎症和纤维化是导致严重甚至致命毒性的原因。生物信息学分析揭示了关键信号通路，并且验证了巨噬细胞和 CD4+淋巴细胞浸润导致的炎症反应过度激活。然而，目前仍需要进一步研究来明确疾病进展的潜在机制，通过严格的临床前和临床试验来探索潜在的生物标志物，并开发有效的治疗靶点，以预防和预测 LC - ILD 患者放疗后的严重并发症，为改善这类患者的治疗效果和预后提供新的方向和希望。
