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这篇综述聚焦阿尔茨海默病（AD）第二代抗淀粉样蛋白单克隆抗体（MABs）。详细阐述了阿杜卡那单抗（Aducanumab）、仑卡奈单抗（Lecanemab）等药物的临床试验、作用机制、局限性，并探讨未来方向，为 AD 治疗研究提供重要参考。
引言
阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型。单克隆抗体（MABs）通过选择性靶向淀粉样蛋白 β（Aβ）肽、tau 蛋白和神经炎症等关键致病因素，成为 AD 治疗的有前景方法。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准阿杜卡那单抗（Aduhelm）、仑卡奈单抗（Leqembi）和多纳奈单抗（Kisunla）三种抗淀粉样蛋白 MABs，其中仑卡奈单抗从加速批准转为传统批准，支持了 Aβ 级联假说。第一代抗淀粉样蛋白 MABs 靶向无毒单体 Aβ 未显临床益处，而第二代 MABs 靶向致病 Aβ 聚集体，能减少 Aβ 沉积并延缓 AD 认知障碍。本文全面综述第二代抗淀粉样蛋白 MABs 治疗 AD 的现状、机制、结果和局限性，并探讨其未来方向。
阿尔茨海默病第二代抗淀粉样蛋白单克隆抗体的临床试验
目前 AD 治疗多为对症治疗，无法阻止或逆转疾病进展。阿杜卡那单抗、仑卡奈单抗和多纳奈单抗作为第二代抗淀粉样蛋白 MABs 已获批用于 AD 的疾病修饰治疗，靶向 Aβ 的治疗因聚焦疾病早期而日益受到关注。在 AD 早期，Aβ 产生和清除失衡导致其毒性聚集，引发神经退行性变和神经炎症。甘特奈单抗等其他靶向 Aβ 的疾病修饰治疗也在进行临床试验。
- 阿杜卡那单抗的临床试验：阿杜卡那单抗源自健康老年人和认知功能缓慢下降老年人外周血淋巴细胞的记忆 B 细胞，主要靶向 Aβ 斑块。其 1 期临床试验包括单剂量递增研究和多剂量 PRIME 研究，评估了药代动力学、安全性和耐受性，发现高剂量可减少 Aβ 沉积、延缓认知下降，但会出现症状性淀粉样相关影像学异常（ARIA）。3 期 ENGAGE 和 EMERGE 研究因剂量管理差异，结果有所不同，EMERGE 研究高剂量组在主要和次要终点有显著变化。阿杜卡那单抗虽获 FDA 加速批准，但 ARIA-E 发生率高，其对认知下降的减缓作用仍有争议，ENVISION 研究近期终止了 3b/4 期临床试验。
- 仑卡奈单抗的临床试验：仑卡奈单抗由小鼠 mAb158 开发而来，特异性识别 Aβ 原纤维。临床前研究显示其可降低 Tg-ArcSwe 小鼠脑和脑脊液中 Aβ 原纤维水平。1 期临床试验证明其安全性和耐受性良好，2 期 Study 201 评估了其安全性、耐受性和疗效，虽主要终点未达预期，但次要终点显示出对认知功能的改善，且降低了脑 Aβ 和脑脊液磷酸化 tau（p-tau）水平。3 期 Clarity AD 研究中，仑卡奈单抗组在主要和次要终点均有显著改善，基于此，FDA 将其转为传统批准。
- 多纳奈单抗的临床试验：多纳奈单抗由小鼠 mE8-IgG2a 开发，识别 Aβ 的 3 - 13 氨基酸，靶向 Aβ 的 N 端焦谷氨酸。1a 和 1b 期临床研究表明其耐受性良好，但部分患者出现 ARIA。2 期 TRAILBLAZER-ALZ 研究显示其可延缓认知下降，减少脑淀粉样蛋白负担，但 FDA 因样本量问题拒绝其加速批准申请。3 期 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究中，多纳奈单抗组在主要和次要终点均有显著改善，目前还有多项相关研究正在进行。
- 甘特奈单抗的临床试验：甘特奈单抗是利用 HuCAL 噬菌体展示技术设计的人源抗 Aβ MAB，靶向 Aβ 纤维。临床前研究显示其可减少 PS2APP 小鼠脑内 Aβ 斑块。1 期多剂量递增研究中，高剂量组虽减少了淀粉样斑块，但部分患者出现神经炎症或 ARIA。2 期 SCarlet RoAD 研究提前终止，3 期 Marguerite RoAD 试验未达预期，转为开放标签扩展研究。Graduate I 和 II 期 3 期临床试验未能证明其对认知下降有显著改善，但可部分减少淀粉样斑块，改善部分脑脊液生物标志物。目前，评估甘特奈单抗在有早期 AD 风险的淀粉样蛋白阳性、认知未受损患者中的疗效和安全性的 Skyline Study 正在进行。
阿尔茨海默病第二代抗淀粉样蛋白 MABs 的综合分析
- 阿杜卡那单抗、仑卡奈单抗、多纳奈单抗和甘特奈单抗 3 期临床试验的比较：这四种抗淀粉样蛋白 MABs 的 3 期临床试验均针对 AD 所致轻度认知障碍（MCI）或轻度 AD 患者。根据临床痴呆评定量表总和（CDR-SB）评分和淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）评估疗效，多纳奈单抗在延缓认知下降方面表现最佳，其次是仑卡奈单抗、阿杜卡那单抗和甘特奈单抗；阿杜卡那单抗、仑卡奈单抗和多纳奈单抗能将 Aβ 清除至低于 20 CL（被认为是淀粉样蛋白阴性），而甘特奈单抗仅降至 46.9 CL。四种药物的 ARIA 发生率不同，与抗体靶向的 Aβ 表位和给药剂量有关，靶向 Aβ 寡聚体的抗体开发受到关注，但临床疗效尚待确认。
- 抗淀粉样蛋白 MABs 的作用机制：抗淀粉样蛋白 MABs 减少 AD 患者 Aβ 积累的机制包括：结合 Aβ 单体、寡聚体和原纤维，干扰 Aβ 成核；阻断已形成的 Aβ 纤维延长；结合 Aβ 聚集体，促进其降解为低阶聚集体；诱导小胶质细胞介导的吞噬作用；通过外周沉陷机制隔离或解离血液中的 Aβ。这些机制可减轻 Aβ 介导的 AD 发病机制，减少脑实质 Aβ 积累和 Aβ 诱导的神经元死亡。
- 第二代抗淀粉样蛋白 MABs 的局限性：当前抗 Aβ 抗体的主要局限性包括 ARIA 的发生、难以有效穿过血脑屏障（BBB）、部分药物疗效有限和可能加速脑萎缩。ARIA 分为 ARIA-E（血管源性水肿或脑沟积液）和 ARIA-H（脑出血导致的浅表铁沉积），其发生与经典补体级联反应和 FcR 介导的信号通路有关，APOE ε4 等位基因携带者 ARIA 发生率更高。只有少量外周给药的抗淀粉样蛋白 MABs 能穿过 BBB，高剂量给药虽能提高疗效，但会增加 ARIA 等副作用，欧洲药品管理局（EMA）因此拒绝阿杜卡那单抗和仑卡奈单抗。此外，抗淀粉样蛋白 MABs 可能加速脑萎缩，其机制和长期影响尚不清楚，引发了对其潜在不良影响的担忧。
抗淀粉样蛋白 MABs 的展望和未来方向
- 抗体结构修饰：下一代抗淀粉样蛋白 MABs 应致力于修饰抗体结构，减少副作用，增强疗效。抗体 - 药物偶联物（ADC）是将抗体与药物通过化学连接子结合的免疫偶联物，可改善现有抗体的药理学特性。例如，结合抗淀粉样蛋白 MABs 与抗炎皮质类固醇（如甲基强的松龙和地塞米松）的 ADC 可减少 ARIA 发生，延缓 AD 进展；结合抗淀粉样蛋白 MABs 和甘露醇的 ADC 可抑制 ARIA。此外，Morphomer ADC（morADC）可协同增加对有毒蛋白的聚集抑制和清除。但 ADC 的疗效受 BBB 穿透性限制，需开发增强 BBB 穿透的抗体，并确定能有效切割连接子的细胞外蛋白酶。
- 靶向蛋白降解：靶向蛋白降解（TPD）是 AD 治疗的有前景方法，包括溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）和蛋白酶靶向嵌合体（PROTAC）。LYTAC 可通过与细胞表面溶酶体穿梭受体和靶蛋白细胞外结构域结合，实现细胞外和膜蛋白的靶向降解，如用抗 ApoE4 抗体生产的 LYTAC 可增加 ApoE4 的溶酶体摄取。PROTAC 通过泛素 - 蛋白酶体系统诱导靶蛋白泛素化和降解，抗体 - 基于的 PROTAC（AbTAC）可靶向膜蛋白，修饰抗淀粉样蛋白 MABs 为 AbTAC 可有效清除细胞内 Aβ 聚集体。
- 生物标志物的开发：随着抗淀粉样蛋白 MABs 的发展，识别能检测 AD 早期个体的生物标志物对预后评估至关重要。目前常用的生物标志物包括 Aβ 和 tau，可通过 PET 扫描或脑脊液、血浆检测。此外，还有与神经退行性变和炎症相关的生物标志物，如神经丝轻链（NfL）、神经颗粒素、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等。循环 RNA，尤其是微小 RNA（miRNA），有望成为 AD 早期诊断的生物标志物，联合多种生物标志物和认知功能测试可实现 AD 的早期准确检测。
- 联合治疗：抗淀粉样蛋白 MABs 虽能清除已形成的 Aβ 斑块，但不能抑制 Aβ 产生。因此，应根据疾病临床阶段考虑联合治疗。在 AD 临床前期，可使用 β - 位点淀粉样前体蛋白裂解酶抑制剂和 γ 分泌酶抑制剂 / 调节剂抑制 Aβ 产生；在疾病前驱期，使用抗淀粉样蛋白 MABs 清除已积累的 Aβ。此外，联合针对 tau 病理的药物（如 tau 聚集抑制剂、磷酸化抑制剂和反义寡核苷酸）进行多靶点联合治疗，可能比单靶点治疗更有效。
结论
第二代抗淀粉样蛋白 MABs 在 AD 治疗中显示出一定疗效，可减少 Aβ 沉积，延缓认知下降，但仍面临 ARIA 风险、BBB 通透性低、疗效有限和脑萎缩等挑战。未来应聚焦于克服这些挑战，开发能增强 BBB 穿透和疗效、减少副作用的下一代抗淀粉样蛋白 MABs。同时，开发 AD 早期检测的生物标志物和联合治疗策略，将有助于提高 AD 治疗效果，为患者带来更多希望。
