新型口服小分子RdRp抑制剂SHEN26治疗COVID-19的疗效与安全性：一项多中心随机双盲安慰剂对照II期临床试验

编辑推荐：针对COVID-19治疗药物开发需求，研究人员开展SHEN26（新型口服RdRp抑制剂）的II期临床试验。结果显示400 mg剂量组在D3/D5显著降低病毒载量（差异达1.06-1.21 log10 copies/mL），且未增加药物相关不良事件（ADEs），为开发口服抗SARS-CoV-2药物提供新选择。

　　新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情持续影响全球公共卫生，尽管已有多种治疗手段，但口服小分子抗病毒药物仍存在巨大临床需求。RNA依赖RNA聚合酶（RdRp）作为病毒复制的关键靶点，其抑制剂开发备受关注。SHEN26（原ATV014）是一种源于GS-441524的新型口服核苷类似物，临床前研究显示其具有抗SARS-CoV-2潜力。为验证其临床价值，中国多家医疗机构联合开展这项多中心随机双盲安慰剂对照II期研究。

研究采用标准化临床试验方法，纳入91例轻中度COVID-19患者（18-65岁），按1:1:1随机分为安慰剂组、200 mg组和400 mg组，主要终点为D7病毒RNA水平变化，次要终点包括D3/D5/D10/D28病毒载量变化及清除时间。通过交互式网络应答系统（IWRS）实现随机分组，采用ANCOVA分析病毒载量变化，Kaplan-Meier法评估病毒清除时间。

疗效结果显示：400 mg组在早期治疗阶段（D3/D5）表现出显著优势，与安慰剂组相比病毒载量差异分别达1.06 log₁₀ copies/mL（P=0.0119）和1.21 log₁₀ copies/mL（P=0.0120），呈现剂量依赖性效应。但三组间病毒清除时间无统计学差异。安全性数据表明：所有剂量组药物相关不良事件（ADEs）均为CTCAE 1-2级，未发生严重ADEs或肝肾功能异常。特别值得注意的是，400 mg组治疗后血清肌酐（Cr）水平反而显著降低（P=0.0112）。

讨论部分指出，这是首个验证SHEN26临床价值的II期研究，证实400 mg剂量可快速抑制病毒复制，且安全性良好。与同类口服抗病毒药（如simnotrelvir）相似，SHEN26在早期病毒载量控制方面表现突出，但症状改善效果需III期研究验证。研究局限性包括样本量较小（最终79例）、轻症患者为主（96.2%）以及疫情期间随访难度导致的病毒清除时间数据不充分。

该研究为开发新型口服RdRp抑制剂提供了重要循证依据，SHEN26有望成为COVID-19治疗的新选择。未来需开展更大规模III期研究验证其对临床症状改善和不同疾病严重程度的适用性，其独特的核苷前药设计也为应对病毒变异提供潜在优势。