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为解决 PARP-1 抑制剂选择性差、PARP-2 抑制导致副作用的问题，研究人员开展基于结构的虚拟筛选（SBVS）以寻找选择性 PARP-1 抑制剂的研究。结果发现 MWGS-1 对 PARP-1 具有高亲和力和选择性，为开发相关药物提供指导。
在癌症治疗的战场上，PARP（聚 (ADP - 核糖) 聚合酶）家族逐渐成为关键的 “敌人”。PARP 家族有 17 个成员，在 DNA 损伤修复过程中扮演着重要角色，这一过程却帮助癌细胞存活，让它们在人体内肆意生长。其中，PARP-1 和 PARP-2 在应对 DNA 损伤时表现出超过 90% 的活性，特别是 PARP-1，在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤等多种肿瘤细胞中水平都有所升高。目前，虽然已经有一些 PARP 抑制剂被开发出来用于癌症治疗，像奥拉帕利（Olaparib）、卢卡帕利（Rucaparib）等，但这些抑制剂的选择性是个大问题。很多抑制剂对 PARP-1 和 PARP-2 的抑制效果相似，抑制 PARP-2 会带来诸如贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等血液学毒性，给患者带来额外的痛苦。因此，寻找对 PARP-1 具有高选择性的抑制剂，减少因抑制 PARP-2 产生的副作用，成为癌症治疗领域亟待解决的问题。
为了攻克这一难题，来自埃及多所大学（King Salman International University、Kafrelsheikh University、Pharos University in Alexandria、Cairo University、Badr University in Cairo）的研究人员展开了深入研究。他们构建了一种基于结构的虚拟筛选方法（SBVS），希望能找到潜在的选择性 PARP-1 抑制剂。该研究成果发表在《BMC Chemistry》上。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，从蛋白质数据库下载 PARP-1 与选择性抑制剂化合物 IV 的 X 射线晶体结构，借助 Pharmit 网络服务器，依据化合物 IV 的关键相互作用构建 3D 药效团。然后，从 PubChem 获取含苯酞亚胺的化合物数据库，利用构建的药效团进行筛选。接着，对筛选出的化合物使用 Autodock Vina 和 M.G.L. 工具进行分子对接，将其与 PARP-1 和 PARP-2 的活性位点进行对接研究。最后，运用 GROMACS 2023.2 软件进行分子动力学模拟（MDS），进一步验证筛选结果。
下面来看具体的研究结果：
- 3D 药效团和数据库生成：研究人员利用包含 PARP-1 选择性抑制剂（化合物 IV）的 PDB ID 7ONT 构建 3D 药效团。该药效团包含三个氢键受体、两个氢键供体、一个芳香特征和一个疏水特征。通过含有诱饵、选择性和非选择性 PARP-1 抑制剂的数据库对其进行验证，结果显示该药效团选择性良好，从近 450,000 个苯酞亚胺衍生物数据库中筛选出 165 个化合物进入对接阶段。
- 对接结果：165 个化合物成功通过药效团筛选并与 PARP-1 活性位点对接。其中只有 5 个化合物的对接分数超过参考化合物 IV（-16.8 Kcal/mol），分别是 MWGS-1 至 MWGS-5。对这 5 个化合物与 PARP-2 进行对接评估选择性，发现 MWGS-1 至 MWGS-4 对 PARP-1 的选择性可能较好，而 MWGS-5 选择性不明显。进一步分子比对发现，MWGS-1 在 PARP-1 活性位点能完美对齐，在 PARP-2 活性位点则取向不同，这表明化合物的刚性和线性与选择性有关。
- 分子动力学模拟（MDS）结果 - RMSD 分析：对 PARP-1 和 PARP-2 进行分子动力学模拟。结果显示，MWGS-1 和化合物 IV 能稳定 PARP-1 酶，其 RMSD 值低于无配体的 PARP-1（Apo PARP-1）。而 PARP-2 与 MWGS-1 形成的复合物稳定性较差，RMSD 值较高。这证明了 MWGS-1 对 PARP-1 的潜在选择性高于 PARP-2。
- 结合自由能计算：使用 MM-PBSA 方法计算 MWGS-1 与 PARP-1 和 PARP-2 结合的自由能，发现 MWGS-1 与 PARP-1 结合的自由能（?380.9 ± 4.5 kJ/mol）比与 PARP-2 结合（?197.2 ± 3.6 kJ/mol）更有利，进一步支持了虚拟筛选结果。
研究结论和讨论部分指出，通过构建基于结构的虚拟筛选方法（SBVS），研究人员成功发现了 MWGS-1 这一潜在的选择性 PARP-1 抑制剂。该抑制剂对 PARP-1 表现出高亲和力和选择性，这得益于其刚性和线性结构，使其更适合 PARP-1 较宽的活性位点。这一发现为未来开发选择性 PARP-1 抑制剂提供了重要指导，有望减少 PARP-2 抑制剂带来的副作用，为癌症治疗开辟新的道路。同时，研究中发现的小分子结构特征与蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）相关，未来研究可探索其是否能诱导 PARP-1 降解，进一步提升治疗效果。总之，这项研究在癌症治疗领域具有重要的理论和实践意义，为后续的药物研发提供了有价值的参考。
