基于Barlow Twins深度神经网络的1D药物-靶点相互作用预测新方法

编辑推荐：本研究针对药物发现中靶点相互作用预测耗时耗力的问题，创新性地结合Barlow Twins自监督学习架构与梯度提升机(GBM)，开发出仅需一维输入的BarlowDTI模型。在12个基准测试中10项领先，PR AUC最高提升21%，并通过影响分析方法揭示模型决策机制，为加速药物研发提供高效计算工具。

　　

药物研发过程中，准确预测药物与靶点蛋白的相互作用(Drug-Target Interaction, DTI)是决定成败的关键环节。然而传统实验方法不仅耗时费力，成本也居高不下。虽然计算生物学提供了多种预测方案，但现有方法仍面临三重困境：依赖三维结构数据的模型受限于实验测定难度；纯机器学习方法在有限数据下表现欠佳；而深度学习模型又存在"黑箱"决策的 interpretability 问题。

针对这些挑战，德国慕尼黑工业大学的研究团队在《Journal of Cheminformatics》发表创新成果。该研究巧妙融合自监督学习与经典机器学习优势，开发出BarlowDTI预测系统。通过Barlow Twins神经网络提取分子指纹(ECFP)与蛋白序列(ProstT5)的联合特征，再结合XGBoost分类器，仅需一维输入即实现state-of-the-art性能。在PDBBind等基准测试中，其PR AUC值最高超越现有方法21%，且通过独创的Jaccard相似度分析方法揭示训练样本对预测结果的影响机制，为模型决策提供生化依据。

关键技术方法包括：1)采用Barlow Twins架构（编码器神经元1024-4096，投影层维度512-2048）进行跨模态特征学习；2)整合360万对来自PubChem/ChEMBL的DTI数据构建BarlowDTI_XXL扩展模型；3)基于Optuna框架优化XGBoost超参数（学习率1e-8-1.0，最大深度2-12）；4)开发基于GBM叶节点索引的Jaccard相似度算法分析训练样本影响力。

模型设计方面，研究通过系统评估7种分子指纹和3种蛋白语言模型(ProtTrans/ProtT5/ProstT5)，最终选定ECFP与ProstT5的组合。Barlow Twins的损失函数设计独具匠心，通过交叉相关矩阵C_ij实现特征不变性与冗余降低的平衡，其数学表达为L_BT=∑(1-C_ii)²+λ∑C_ij²（λ=5e-5至0.1）。这种设计使模型在BioSNAP数据集上PR AUC达到0.967±0.0004，显著优于纯GBM基线（0.9229）。

性能验证环节展示了三大突破：在Kang等划分的BindingDB数据集上，模型PR AUC值0.7344较次优方法提升14%；对于Davis激酶数据集，预测性能（PR AUC 0.5524）较ConPLex提升21%；特别在"未见蛋白"的严苛测试中，其对人类蛋白的预测ROC AUC达0.9630。消融实验证实，移除Barlow Twins架构将导致性能下降23%，凸显其特征提取的关键作用。

案例研究部分尤为精彩。通过分析疟原虫LipL1（5T8U）与李斯特菌lplA1（8CRI）的共晶结构，发现模型能准确预测配体甲基化导致的结合能变化（与ITC实验数据相关系数ρ=0.89）。更令人惊叹的是，模型通过叶节点相似度分析锁定人类LIPT1蛋白为最具影响力的训练样本，尽管其与靶标序列相似性仅29.7%，但活性位点RMSD<2.07?，揭示模型能捕捉远缘蛋白的结构保守特征。

在虚拟筛选中，BarlowDTI_XXL成功从化合物库中优先识别激酶抑制剂，SHAP值分析显示分子与蛋白模态贡献均衡。研究还开创性地证明模型能通过序列数据识别结合位点——当活性位点残基发生突变时，预测置信度下降达47%。

该研究的理论价值体现在三方面：首次将Barlow Twins架构引入DTI预测，证明自监督学习能有效解决数据稀缺问题；建立GBM作为DTI研究的新基准线，挑战了深度学习垄断地位；开发的影响分析方法为黑箱模型提供可解释性工具。实践层面，研究者部署的在线预测平台（https://www.bio.nat.tum.de/oc2/barlowdti）已实现技术转化，其仅需SMILES和氨基酸序列即可运行的特性，将显著降低计算化学门槛。未来工作可探索将该框架扩展到蛋白质-蛋白质相互作用预测，或整合动态构象变化信息以进一步提升预测精度。