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在药物重定位中，监督式机器学习受限于可靠负数据缺失，影响预测准确性。研究人员开展 “利用大语言模型（LLMs）进行负数据标注改进药物重定位” 的研究。结果显示该方法提升了预测准确性，有望推动监督式药物重定位发展。
在药物研发的漫长征程中，药物重定位（Drug Repositioning）逐渐崭露头角，成为医药领域的一颗新星。它致力于为已有的药物寻找新的治疗用途，就像是给旧钥匙找到新锁孔，这种策略有着诸多令人心动的优势。一方面，能大大缩短药物研发周期，让新疗法更快地走向临床，拯救更多患者生命；另一方面，可降低研发成本，减少不必要的资源浪费，同时还能降低研发失败的风险，提高研发效率。
然而，这条充满希望的道路上却横亘着一块绊脚石。在药物重定位过程中，监督式机器学习（Supervised Machine Learning）算法虽强大，但需要大量准确的标注数据来训练，其中负数据（即因无效或毒性而失败的药物数据）的获取十分困难。这就好比厨师做菜时缺少关键食材，导致算法的预测准确性大打折扣，难以精准识别新的药物 - 疾病关联。
为了解决这一难题，来自加拿大魁北克大学研究中心分子医学系（Molecular Medicine Department, CHU de Québec Research Center, Université Laval）等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项关于利用大语言模型（Large Language Models，LLMs）进行负数据标注以改进药物重定位的研究。最终发现，借助大语言模型 GPT - 4 分析临床数据，能有效识别真正的负数据，显著提升机器学习模型的预测准确性。这一成果发表在《Journal of Cheminformatics》上，为药物重定位领域带来了新的曙光。
研究人员在研究中运用了多种关键技术方法。首先，从 AACT 数据库获取前列腺癌相关临床试验数据，筛选出药物治疗相关信息。然后，使用 GPT - 4 对这些数据进行分析，判断药物疗效，标记出正、负数据。接着，针对每个药物提取知识 - 基于（Knowledge - based）和网络 - 基于（Network - based）两种特征。最后，对比基于 GPT - 4 标注、无采样和下采样三种负数据标注策略，运用多种机器学习算法进行训练和评估。
下面来看具体的研究结果：
- GPT - 4 标注与验证：研究人员先手动整理 22 个临床试验作为验证集，让 GPT - 4 对其分类。结果显示，GPT - 4 成功识别出所有试验类型，准确排除不相关试验，正确判断出正、负试验，展现出强大的理解和分类能力。随后，GPT - 4 分析 1442 个前列腺癌试验，确定 54 个负性药物和 303 个中性药物，与传统的正样本未标注（Positive - Unlabeled，PU）学习方法相比，展现出独特优势123。
- 机器学习准确性比较：研究人员对比三种标注策略在不同机器学习算法下的表现。训练阶段，三种策略表现相近；但在测试集上，基于 GPT - 4 标注的策略表现最佳，马修斯相关系数（Matthews Correlation Coefficient，MCC）达到 0.76（± 0.33），远高于其他两种策略，证明了使用真实负数据训练能显著提升模型预测能力45。
- 新药最终预测：验证与解释：研究人员用逻辑回归（Logistic Regression）、随机森林（Random Forest）、支持向量机（SVM）和 k 近邻（kNN）四种算法，对 GPT - 4 标注的数据进行训练，预测 11043 个未标注药物。结果筛选出 980 个潜在阳性药物，其中 59 个可能性较高。深入分析前 30 个预测药物，发现 12 个已被研究或与前列腺癌相关，9 个是有潜力的重定位候选药物，不过也有 4 个预测错误，原因是模型未考虑药物 - 靶点相互作用的性质67。
研究结论表明，大语言模型（如 GPT - 4）在分析临床数据、识别真正负数据方面表现出色，基于这些数据训练的机器学习模型比传统 PU 学习方法更准确、更具泛化性。通过该方法，研究人员成功发现已知的前列腺癌治疗药物，还识别出具有潜力的新药物。这一研究成果为药物重定位提供了更可靠的方法，有望推动整个领域的发展，助力研发出更多有效的治疗方案，造福广大患者。但研究也存在一定局限性，如获取真实负数据耗时耗力，GPT - 4 在处理部分临床试验数据时面临挑战，需要大量人工干预。未来，随着大语言模型技术的不断进步，有望克服这些问题，为药物研发带来更多突破。
