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这篇综述聚焦于中性粒细胞胞外陷阱（NETs），阐述其在多种疾病中的双重作用，如感染、自身免疫疾病等。探讨纳米颗粒（NP）递送系统调节 NETs 的机制、策略及应用，分析现存挑战并展望未来方向，为相关疾病治疗提供新思路。
中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的 “双面性”
中性粒细胞作为人体免疫系统的重要 “卫士”，在免疫防御中发挥着关键作用。它能通过多种方式抵御病原体入侵，其中释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是一种独特而有效的防御机制。NETs 就像是免疫系统编织的一张 “天罗地网”，由解聚的染色质和抗菌蛋白组成，呈现出网状结构。当病原体来袭，这张 “网” 能够迅速捕捉并固定病原体，同时其包含的抗菌蛋白，如中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和髓过氧化物酶（MPO），会像 “武器” 一样直接降解病原体的结构成分，产生抗菌物质，从而有效阻止病原体在体内的扩散，为控制感染立下汗马功劳。此外，NETs 还能作为 “信号塔”，促进其他免疫细胞的招募和激活，增强局部免疫反应。
然而，NETs 这把 “双刃剑” 在某些情况下会对人体造成伤害。当 NETs 的形成过多或失去调控时，就会引发一系列问题。在感染性疾病中，过量的 NETs 可能会 “误伤” 上皮和内皮细胞。比如在肺部真菌感染时，过度的 NETosis 会破坏肺部的上皮细胞；在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌血流感染中，NETs 中的 NE 会损害肝脏血管。在自身免疫疾病方面，以系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）为例，NETs 会暴露染色质和细胞质成分，这些成分就像 “伪装者”，被宿主免疫系统误认为是外来的有害物质，从而引发自身抗体的产生，导致炎症和组织损伤的恶性循环。而且，在这些患者体内，NETs 的清除往往存在障碍，使得它们在体内不断积累，进一步加重病情。在肿瘤领域，NETs 的作用较为复杂。一方面，它的某些成分可能具有直接的细胞毒性，对肿瘤细胞有一定的抑制作用；但另一方面，更多的研究表明，NETs 与肿瘤的生长、转移密切相关。它能为肿瘤细胞的迁移提供 “脚手架”，帮助肿瘤细胞躲避免疫系统的监视，促进肿瘤的发展。在血栓形成过程中，NETs 也扮演着重要角色，其网状结构为血小板的黏附和聚集以及凝血因子的积累提供了场所，就像为血栓的形成搭建了 “框架”，从而促进血栓的形成。此外，在慢性无菌性炎症疾病，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、动脉粥样硬化等疾病中，NETs 同样参与其中，通过释放各种物质，加剧炎症反应，导致组织损伤。
纳米颗粒（NP）调节 NETs 的策略
鉴于 NETs 在多种疾病中的复杂作用，调节 NETs 成为了治疗相关疾病的关键靶点。而纳米颗粒（NP）作为一种新兴的技术手段，为调节 NETs 带来了新的希望。
NP 与 NETs 的相互作用受到多种因素的影响，其中 NP 的物理化学性质起着关键作用。从大小方面来看，较小的 NP 就像灵活的 “小间谍”，能够更深入地穿透 NETs 的致密 DNA 纤维网络，与内部成分相互作用。例如，研究发现较小的聚磷酸盐 NP 在与 NETs 组蛋白相互作用以稳定纤维蛋白方面比大的 NP 更有效，5nm 的银纳米颗粒（AgNPs）能够诱导 NETs 形成，而 100nm 的 AgNPs 则没有这种效果。形状也会影响 NP 与 NETs 的相互作用，棒状 NP 由于其较高的表面积和与 NETs 纤维的对齐方式，更容易被困在 NETs 的纤维结构中；而球形 NP 的相互作用则更为均匀。表面电荷同样不可忽视，由于 NETs 由带负电荷的 DNA 链和带正电荷的组蛋白组成，带正电荷的 NP 更容易与 NETs 结合，例如阳离子固体脂质 NP 诱导的 NETs 产生量明显多于中性固体脂质 NP。NP 的组成和表面化学也会影响其与 NETs 的相互作用以及在体内的行为，一些具有良好生物相容性和可降解性的 NP，如聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）NP，可能会减少炎症反应；而一些高反应性的 NP，如 AgNPs，则可能促进中性粒细胞的激活和 NETs 的形成。
为了增强 NP 对 NETs 的靶向特异性，科研人员开发了多种策略。表面修饰是其中一种重要的方法，通过在 NP 表面修饰特定的配体、抗体或肽，使其能够像 “导航仪” 一样，选择性地与 NETs 成分或中性粒细胞表面结合，实现精准的药物递送。例如，通过点击反应将靶向中性粒细胞整合素受体的环精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（cRGD）肽连接到 NP 表面，能够促进药物向 NETs 形成部位的递送。此外，设计对特定环境敏感的 NP 也是一种有效的策略。pH 敏感的 NP 能够在酸性环境，即炎症和感染部位常见的环境中释放药物；ROS 敏感的 NP 则能在 NETs 丰富且氧化应激高的环境中响应，实现药物的可控释放。
优化 NP 的药物递送策略也是调节 NETs 的重要环节。NP 可以包裹针对 NETs 成分的治疗剂，如包裹 DNase I 的 NP 能够降解 NETs 的 DNA 支架，破坏 NETs 的结构，减少其有害影响；包裹 PAD4 抑制剂的 NP 可以抑制组蛋白瓜氨酸化，从而抑制 NETs 的形成。多药纳米平台也是一个研究热点，将多种具有不同治疗机制的药物加载到一个纳米平台上，能够实现联合治疗，发挥协同效应。例如，一种纳米平台可以同时递送 DNase I 和甲基强的松龙琥珀酸钠（MPS），分别用于降解 NETs 的 DNA 支架和抑制中性粒细胞细胞因子的释放。
NP 调节 NETs 的应用
NP 在调节 NETs 方面展现出了巨大的应用潜力，主要包括促进 NETs 形成和抑制 NETs 形成两个方面。
在促进 NETs 形成方面，NP 可以通过多种方式增强免疫反应。利用具有抗菌物理化学性质的 NP，如锌掺杂的羟基氧化铁纳米层（PEO - FeZn），它能够诱导中性粒细胞产生 ROS 并形成 NETs，增强对细菌的杀伤能力，在植入相关感染的治疗中发挥重要作用；碳 ized polymer dots（CPDs）则可以在治疗细菌性败血症时，诱导 NETs 形成，增强细菌的捕获和清除。直接将 NP 与中性粒细胞整合也是一种策略，例如将光敏剂二氢卟吩 e6（Ce6）纳米包装在牛血清白蛋白（BSA）中形成 BSA - Ce6 NPs，与中性粒细胞整合后，在近红外光照下，能够诱导 NETs 形成，增强中性粒细胞对肿瘤细胞的细胞毒性；在血栓治疗中，Ag - UK NPs 能够靶向血栓并诱导 NETs 形成，促进血栓的降解。此外，通过表面修饰使 NP 易于被中性粒细胞识别和摄取，也能促进 NETs 形成。例如，修饰有病原体膜的 NP 可以利用中性粒细胞的趋化性，将药物递送到肿瘤部位，同时诱导 NETs 形成，抑制肿瘤生长和转移。
在抑制 NETs 形成方面，针对那些 NETs 过度形成导致病理变化的疾病，采取抑制 NETs 形成的策略能够有效减轻组织损伤和炎症。降解 DNA 支架是一种常用的方法，通过 NP 递送 DNase I 等酶，可以破坏 NETs 的结构。在肺部疾病治疗中，一种由血清外泌体和脂质体组成的可吸入纳米平台能够递送 DNase I 和 MPS，缓解急性肺损伤（ALI）的炎症；在肿瘤治疗中，多种负载 DNase I 的 NP 被开发出来，用于抑制肿瘤生长和转移。抑制 PAD4 活性也是抑制 NETs 形成的重要途径，PAD4 在 NETosis 过程中起着关键作用，通过 NP 递送 PAD4 抑制剂，如 Cl - amidine 和 GSK484，可以减少组蛋白瓜氨酸化，从而抑制 NETs 形成，在缺血性中风的治疗中展现出一定的效果。抑制 NE 活性同样能减少 NETs 相关炎症，NE 抑制剂如 sivelestat 通过 NP 递送，可以用于治疗动脉粥样硬化、ALI 和 RA 等疾病。此外，中和 NETs 相关成分或介质、抑制中性粒细胞的招募和激活以及清除 ROS 等策略，都能有效抑制 NETs 形成，在多种疾病的治疗中发挥作用。
NP 调节 NETs 面临的挑战与未来展望
尽管 NP 在调节 NETs 方面取得了一定的进展，但仍然面临着诸多挑战。从技术层面来看，设计能够在体内复杂生理环境中有效发挥作用的 NP 并非易事。NP 需要在不同的 pH 值、酶活性和氧化应激环境中保持稳定，同时又要在到达目标部位时能够准确释放药物，这对 NP 的设计和工程化提出了很高的要求。此外，实现对 NETs 的精准靶向也存在困难，NETs 的动态变化和异质性使得 NP 的靶向效率难以提高，而且 NP 还可能存在脱靶效应，影响其治疗效果。在平衡减少中性粒细胞激活和靶向 NETs 方面，也需要进一步探索，以确保 NP 能够在不影响正常免疫功能的前提下，有效调节 NETs。
在临床应用方面，NP 的安全性和毒性是必须要考虑的重要问题。一些 NP，尤其是由不可降解材料制成的 NP，可能会在体内积累，导致器官损伤和免疫反应异常。NP 的生物分布也会影响其临床效果，很多 NP 会被肝脏和脾脏等器官的巨噬细胞摄取，从而减少了到达目标部位的药物量。此外，大规模生产具有一致质量的 NP 也是一个挑战，这关系到实验结果的可重复性和临床应用的可扩展性。
展望未来，NP 在调节 NETs 方面有着广阔的发展前景。刺激响应性 NP 是一个重要的研究方向，通过设计对特定刺激，如 pH 变化、ROS、酶活性或温度变化敏感的 NP，能够实现药物的精准释放，减少全身毒性，提高治疗效果。将纳米医学与其他治疗方式，如基因治疗、免疫治疗或光动力治疗相结合，也是未来的发展趋势。通过同时靶向多个途径，NP - 基于的联合治疗可以更全面地应对 NETs 相关疾病的复杂性，提供更强大的治疗策略。个性化纳米医学也将在未来发挥越来越重要的作用，根据患者的个体生物学和遗传特征，开发针对性的 NP 治疗方案，能够实现更精准的治疗。随着对 NET 生物学和患者特异性疾病机制的研究不断深入，以及诊断技术和生物标志物发现的进步，个性化 NP 治疗有望成为现实。
