空心金铂双金属纳米壳逆转乳腺癌缺氧耐药：协同光热-化疗-免疫治疗新策略

编辑推荐：本研究针对乳腺癌(Breast cancer, BC)缺氧微环境(TME)诱导的多药耐药难题，开发了具有NIR-II光热响应和催化产氧功能的空心金铂双金属纳米壳(HAPsDH)，通过下调HIF-1α/MDR1/P-gp通路逆转耐药性，同时促进M2巨噬细胞向M1型极化，实现化疗-光热-免疫三模态协同治疗，为克服肿瘤耐药提供了创新解决方案。

　　

在肿瘤治疗领域，乳腺癌(Breast cancer, BC)长期困扰着全球女性健康，而缺氧微环境(Tumor microenvironment, TME)导致的化疗耐药更是临床面临的重大挑战。缺氧会激活缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)，进而上调多药耐药基因1(MDR1)和P-糖蛋白(P-gp)表达，像"分子泵"一样将化疗药物排出细胞。更棘手的是，传统药物递送系统(Drug delivery system, DDS)存在靶向性差、药物泄漏等问题，使得一线化疗药物如阿霉素(Doxorubicin, DOX)难以在肿瘤部位有效蓄积。如何打破这种"缺氧屏障"，成为提高乳腺癌治疗效果的关键突破口。

南方医科大学等单位的研究人员独辟蹊径，首次设计出具有空心结构的金铂双金属纳米壳(Hollow Au-Pt bimetallic nanoshells, HAPs)，通过NIR-II光热治疗(Photothermal therapy, PTT)与催化产氧的协同作用，成功逆转缺氧耐药并激活抗肿瘤免疫，相关成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》。这项研究创新性地将金属有机框架(MOF)模板法与湿化学法结合，构建了载药纳米平台HAPsDH，其独特之处在于：空心结构提升载药量，金铂合金增强近红外二区(NIR-II)光热转换效率(达30.2%)，而铂纳米颗粒(Pt nanoparticles)可催化内源性H₂O₂分解产氧，形成"解缺氧-增药效-促免疫"的良性循环。

关键技术包括：(1)以UiO-66-NH₂为模板制备核壳结构UAPs，经蚀刻获得空心HAPs；(2)负载DOX并经透明质酸(Hyaluronic acid, HA)表面修饰增强靶向性；(3)通过溶解氧测定和KI显色法验证催化活性；(4)建立4T1乳腺癌小鼠模型评估体内疗效；(5)采用流式细胞术和免疫荧光分析免疫细胞极化。

研究结果部分，"合成与表征"显示HAPsDH粒径为245.3±0.04 nm，在1064 nm激光照射下5分钟内升温至72.3°C，且酸性环境(pH 5.5)中DOX释放率达70.50%。"光热性能评估"证实空心结构使光热转换效率较实心结构提升6.2%。"氧生成实验"发现激光照射使HAPs+H₂O₂体系的氧浓度从10.2 mg/L跃升至14.3 mg/L，证实了表面等离子体共振(SPR)增强的催化效应。

在"克服缺氧耐药机制"方面，免疫荧光显示HAPsDH+L+H₂O₂处理使HIF-1α表达降低至近正常水平，qRT-PCR证实MDR1 mRNA下调，同时P-gp荧光强度减弱60%。"免疫原性细胞死亡(ICD)诱导"实验观察到钙网蛋白(CRT)暴露和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)释放增加2.5倍，ATP分泌量提升3倍，表明成功激活免疫应答。"巨噬细胞重编程"结果显示IL-1β(M1标志物)表达显著增强而Arg-1(M2标志物)减弱，证实缺氧缓解促进M2向M1型转化。

动物实验中，"体内抗肿瘤疗效"显示HAPsDH+L组肿瘤完全消退，且H&E染色显示广泛坏死。"免疫响应评估"发现远端肿瘤中CD4⁺/CD8⁺ T细胞浸润增加4倍，淋巴结中树突细胞(DC)成熟率达42.7%，协同抑制了未经治疗的远端肿瘤生长。

该研究开创性地将贵金属纳米材料与缺氧调控相结合，其科学价值体现在三方面：(1)技术层面，突破双金属纳米结构可控合成难题，实现载药-产氧-光热多功能集成；(2)机制层面，阐明HIF-1α/MDR1/P-gp通路调控与免疫微环境重塑的关联；(3)临床转化层面，为克服实体瘤耐药提供可推广的"纳米酶+光热"协同治疗范式。正如通讯作者Chen Jin-Xiang强调的，这种"一石三鸟"的策略不仅适用于乳腺癌，还可拓展至其他缺氧相关恶性肿瘤的治疗，具有广阔的临床应用前景。