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本文是一篇关于 4D 打印在骨科领域应用的综述。4D 打印作为新兴技术，融合智能材料，在骨修复重建、个性化治疗和药物递送方面展现巨大潜力。文章梳理其技术原理、关键材料，探讨应用成果与挑战，为相关研究和临床实践提供参考，值得关注。
4D 打印技术概述
4D 打印是在传统 3D 打印基础上发展而来的新型增材制造技术，其独特之处在于引入了时间维度。它通过预设刺激形状记忆效应（SME），使智能材料在特定外部刺激条件下，如温度、湿度、光、pH 值、磁场等，能够精确改变形状、性质和功能，具备自组装、多功能性和自我修复等显著特性。与传统 3D 打印相比，4D 打印使用的材料具有智能响应性，打印产品能在离开打印床后，依据内部和外部刺激自发地从一种形状转变为另一种形状，实现对产品时空维度的精确调控，从而制造出动态、具有生命活性的结构，在生物医学、建筑、机器人等多个领域展现出广阔的应用前景。不过，4D 打印技术也面临着诸多挑战，比如监管审批流程复杂，可能会延迟其临床应用；材料和设备成本较高，限制了其广泛推广；在大规模生产中的可扩展性也有待提升。
4D 打印技术原理及关键材料
4D 打印的原理与挑战
4D 打印主要包含 3D 打印过程、刺激机制和刺激响应材料等要素。其基本原理是利用对不同刺激具有响应性的智能材料进行打印，这些材料能够适应细胞外微环境，通过调整自身形状或其他属性来发挥作用。在打印过程中，4D 打印与传统 3D 打印采用相同的增材制造系统，但二者的主要区别在于所应用材料的性能。4D 打印产品的 3D 打印结构需展现出至少一种智能行为，如 “自驱动” 或 “形状记忆”。自驱动指的是 4D 打印产品的 3D 打印结构在没有外部持续作用力的情况下，能够自发产生某种形式的运动或变形；形状记忆则是指材料能够记住预设形状，在特定外部刺激下，如温度变化（热形状记忆）、光照（光致形状记忆）等，可从临时形状恢复到原始预设形状。
传统 3D 打印仅关注打印物品的初始刚度和静态状态，无法变形以适应生物的动态环境。随着治疗精度需求的不断提高，传统 3D 打印在适应动态生物环境方面存在较大局限性。而 4D 打印技术采用多材料打印或定制材料系统，不仅能够实现复杂的结构设计，还赋予了打印设备随时间变化的能力。然而，4D 打印技术也面临一些挑战。智能材料的选择和设计较为复杂，需要综合考虑材料的机械性能、生物相容性、刺激响应特性以及特定应用的实用性。此外，4D 打印技术的精度和分辨率也有待提高，由于其涉及复杂的形状变化，只有高精度、高分辨率的打印设备才能实现精细的结构设计。同时，温度、湿度等环境因素可能会影响材料的刺激响应，对这些环境因素的控制也给 4D 打印带来了一定的挑战。为应对这些挑战，一方面可以研发新型智能材料和打印技术，例如有研究开发出基于喷墨打印的 4D 打印平台，能够打印随相对湿度变化而改变形状的细胞；另一方面，可以借助软件工具辅助 4D 打印的设计和制造过程，像 Project Cyborg 和 Kinematics 等软件，能帮助设计师在开发阶段可视化 4D 打印产品，更好地实现产品设计。
4D 打印的关键材料
在骨修复和重建中，常用的材料主要包括可生物降解和生物活性物质。
可生物降解材料方面，聚乳酸（PLA）及其共聚物、聚乙醇酸（PGA）及其共聚物、聚己内酯（PCL）等表现出良好的生物相容性和可降解性。它们的降解产物，如乳酸、乙醇酸等，能够被人体代谢过程同化。通过调整分子量和共聚物比例等参数，可以精确定制其机械性能，以满足不同的骨修复需求，同时还能调节它们对温度、湿度等外部刺激的形状响应能力，可用于制造骨钉、骨板等固定材料以及组织工程支架。天然聚合物材料中，壳聚糖具有出色的生物相容性、可降解性和抗菌性能，能促进细胞黏附、增殖和发育，有利于骨组织修复，可制成海绵状或凝胶状填充骨缺损，并且经过改性后具有形状记忆特性，在骨科 4D 打印应用中具有重要意义。胶原蛋白作为人体骨组织的关键成分，生物相容性和生物活性良好，可作为支架材料，为细胞生长和分化提供有利环境，还能在特定条件下自组装和修复，对 4D 打印骨科材料价值颇高。
生物活性材料中，羟基磷灰石（HA）的无机成分与人体骨组织相似，具有良好的生物活性和生物相容性，能与骨组织形成化学键，促进骨再生，可分为天然和合成羟基磷灰石，其纯度和性能可按需调节，表面性质能随外部刺激调整，实现生物活性离子或药物的控释，常用于生产骨填充材料、涂层材料等。生物活性玻璃生物活性和生物相容性良好，能与骨组织形成牢固结合，释放有益离子促进细胞增殖和分化，可制成颗粒或块状用于骨缺损修复和再生，其结构可根据生理信号改变，在 4D 打印中具有重要作用。磷酸三钙（TCP）具有生物相容性和可降解性，孔隙率可设计调节，能与骨组织建立稳定连接，促进骨再生，例如 β - 磷酸三钙降解速率相对较慢，更适合骨修复，其孔隙率随外部刺激调整的特性是 4D 打印骨科支架的关键特征。
用于个性化骨科治疗的材料需具备高兼容性，避免引起免疫排斥、炎症等不良反应，生物活性材料还应能与骨组织形成稳定结合，促进骨再生且不引发异物反应。同时，材料要能根据患者具体情况和解剖结构定制，通过 3D 打印技术精确制造符合患者骨缺损形状的植入物，还能根据需求改变材料的机械和孔隙率等性能，以满足不同部位骨组织的力学和生物学功能需求，并且具有一定的长期稳定性和良好的耐腐蚀性，部分材料最好具备监测能力。
在骨科药物递送方面，常用的 4D 打印材料也具有一定优势。可生物降解材料生物相容性和降解性良好，降解速率可调节，通过调整聚合物参数能控制药物释放速率和时间，可制成多种剂型，便于药物封装和递送，如 PLGA 微球可封装抗生素治疗骨科感染。壳聚糖具有抗菌和促进组织修复的功能，可作为药物载体发挥辅助治疗作用。胶原蛋白与骨组织成分相似，能为药物提供良好的结合位点，且可在体内逐渐降解和吸收。热敏水凝胶在特定温度下会发生溶胶 - 凝胶转变，便于药物的装载和注射给药，在室温下呈液态，便于与药物混合，注入体内后在体温下形成凝胶，实现药物的局部缓释，可用于关节腔内药物递送和治疗关节炎等疾病。自修复水凝胶具有自我修复能力，能在受到外力破坏后自动恢复结构完整性，确保在体内稳定的药物释放性能，且其柔软性和高含水量使其与组织黏附良好，减少对周围组织的刺激。
4D 打印在骨修复与重建中的应用
人体的多种组织和器官具有再生能力，骨骼虽然有一定的自我修复能力，但对于大规模骨缺损，仅依靠人体自身的修复机制往往不足。目前，临床治疗大规模骨缺损的主流方法是使用自体或异体骨移植来填充缺损，恢复其功能和结构，但该方法受供体部位发病率和骨供应的限制。在实际治疗中，骨移植和生物材料的应用涉及多种复杂因素，如骨缺损的解剖位置、血流状况、邻近组织损伤、感染、机体状态以及是否伴有其他疾病等。
在骨缺损治疗中，支架起着至关重要的作用，它不仅为新形成的骨组织生长提供连接，还为细胞和生长因子的生理作用提供平台。近年来，4D 打印技术为制造可植入支架带来了新的潜力。通过 4D 打印技术，可以制造出随时间变化、能够适应骨缺损几何形状和复杂生理环境的支架，更精确地模拟天然骨组织的动态特性。而且，4D 打印支架打印后的功能转变能够与自然愈合机制相协调，进一步促进骨的动态重建。
研究人员利用 4D 制造技术制备了多种用于骨修复和重建的材料和结构。例如，有研究制备了由形状记忆聚合物（SMP）层和水凝胶层组成的多响应双层可变形膜，其 SMP 层的表面微观结构能够精确切换细胞增殖和分化阶段，促进骨形成；还有研究制造的 SMP 支架在交变磁场作用下可恢复形状，用于填充骨缺损。通过 4D 融合沉积建模制备的具有生物活性和形状记忆的骨支架，以及将对齐的细胞片插入可变形水凝胶中构建的个性化仿生骨膜，都为骨修复和重建提供了新的途径。此外，热诱导径向梯度形状记忆（RGSM）支架能够有效复制天然骨结构，有望促进骨整合和再生；在聚乳酸（PLA）基复合支架中添加磷酸钙，可提高其机械强度和形状记忆能力，在骨修复应用中具有潜力。
4D 打印技术在软骨修复方面也有探索。软骨是骨系统的重要组成部分，当骨软骨组织受损时，关节、骨骼及其连接部分可能受到影响。与骨不同，软骨缺乏血管供应，细胞数量有限，自我修复能力较弱。在软骨组织工程中，支架材料是修复骨软骨缺损的关键成分。有研究表明，结合软骨形成细胞和生长因子可能是最佳的软骨修复策略，这为调节支架生物材料参数以优化再生组织微环境提供了可能。考虑到软骨的特性和愈合模式，水凝胶材料因其机械特性、生物相容性、可打印性和可降解性，被认为具有潜在的应用价值。有研究探索了 4D 打印在组织工程中利用自修复水凝胶再生器官和组织的可能性，但目前 4D 打印材料在完全模拟天然软骨的结构和功能方面仍面临挑战，特别是在调节水凝胶的生物降解速率与软骨恢复速率之间的平衡方面。与 3D 打印在软骨修复领域的广泛报道相比，4D 打印在该领域的研究相对较少，仍有较大的临床前研究和临床试验空间。
在骨组织工程中，除了利用适应性材料构建骨移植替代物外，微血管和神经网络的协同发展对于实现复杂的骨再生支架至关重要。尤其是在大型和厚骨缺损中，由于氧气和营养物质的扩散受限，血管和神经的再生成为重大挑战。生物打印技术在生物医学制造中虽具有巨大潜力，但在打印具有复杂分层结构的中空管状结构时仍面临诸多困难。为修复沿神经通路的骨缺损，研究人员使用导电生物材料如石墨烯构建 4D 打印的混合结构，为复杂神经组织的再生提供支持。在骨组织工程中，血管化支架的研究比中性支架更为深入。为模仿天然血管系统的结构和功能，打印的血管构建体应具有一定的复杂性。有研究报道了基于明胶衍生物的光交联生物墨水，用于 4D 打印驱动自折叠支架的膨胀，发现人脐静脉内皮细胞（HUVECs）在这些自折叠微管中表现出良好的黏附和增殖特性，并成功整合到血管内壁，为模拟天然微血管的形成提供了新的视角。
尽管 4D 制造技术在骨修复和重建方面具有巨大潜力，能够使用可生物降解材料进行个性化治疗，促进骨再生并具有药物递送优势，但仍面临一些挑战，如优化材料性能、控制降解速率、复杂的制备过程、高成本以及提高长期稳定性和监测准确性等问题。
4D 打印在个性化骨科治疗中的应用
4D 制造技术在骨科领域带来了革命性的变化，在个性化治疗方面展现出巨大潜力。个性化治疗的目标是根据每位患者的具体情况和需求，定制设计和制造医疗设备，提供更精确、有效的治疗方案。利用患者的 CT 扫描数据，医生能够根据患者的骨结构、损伤程度和治疗需求，精确定制植入物的形状和尺寸，为每位患者提供最合适的骨科植入物和支架。
4D 打印技术使用智能纳米生物墨水高效制造支架，这些支架能够模仿组织的动态响应，根据体内的生理和力学环境调整自身属性。该技术还具有制造高度个性化和功能性假肢及矫形器的巨大潜力，这些设备的设计和制造可以精确地根据患者的特定生理条件和日常习惯进行定制，不仅提高了设备的舒适度，减少了患者使用时的痛苦，还增强了设备的使用效率，进一步提升了患者的生活质量。
例如，有研究通过 4D 打印制备了嵌入传感器的膝关节假体，该假体能够实时监测和调整自身状态，以适应患者的动态需求；还有研究报道的智能脊柱植入技术，为治疗脊柱畸形和损伤开辟了新的可能性，医生可以使用该技术打印定制的脊柱植入物，用于治疗骨折、退行性椎间盘疾病和脊柱侧凸等病症，这些个性化植入物能够恢复脊柱的稳定性，改善手术效果和患者的生活质量。在髋关节治疗领域，4D 打印技术也有重要应用，通过 4D 打印成功制造的髋臼杯具有设计自由度高、能产生复杂多孔结构以适应不同患者个性化需求的特点，可用于长期临床治疗，大大提高了治疗效果和手术成功率。
此外，还有多种基于 4D 打印的个性化骨科治疗应用。如通过 UV 辅助 FDM 4D 打印策略制造的肘部保护器模型，其光交联网络不仅增强了各层之间的结合强度，还确保了物体具有出色的形状记忆性能；将折纸和 4D 打印相结合构建的具有高形状恢复能力的生物医学支架，能够以微创方式满足可折叠支架的设计需求；制备的由水凝胶层和 SMP 层组成的多响应双层可变形膜，其形状记忆聚合物层的表面微观结构能够促进骨形成，并能以非侵入性方式保留骨缺损模型的形状；研究 3D 打印矫形器产生的力，成功实现了牙齿的显著移动等。
随着技术的不断发展，4D 打印技术在个性化骨科治疗中的应用将不断拓展。尽管目前该领域的发展面临一些挑战，如智能材料的制备、4D 打印技术的成本和稳定性等问题，但随着技术的进步，这些问题有望得到解决。可以预见，4D 打印技术将为个性化骨科治疗提供更精确、高效的治疗方案，具有广阔的应用前景和良好的治疗效果。
4D 打印在药物递送系统中的应用
能够提供局部、靶向和持续药物递送的药物递送系统（DDS）在更有效地治疗疾病的同时，可降低药物毒性。在骨科医学中，骨科疾病通常涉及特定的局部区域，如骨折部位、关节腔、脊柱等。药物递送系统能够将药物精确递送到这些患病部位，避免药物在全身分布过程中的稀释和代谢，从而显著提高局部药物浓度，增强治疗效果。而且，不同的骨科疾病在不同阶段对药物有不同的需求，药物递送系统能够调节药物释放速率，实现持续、稳定的药物供应。
3D 打印技术为植入式药物递送系统提供了实用的方法和创新策略，例如通过改进的技术在钛植入物上进行药物加载和释放控制。有研究选择盐酸环丙沙星作为模型药物，通过 3D 打印技术制备了具有定制内部结构的植入物用于药物递送。此外，转移性骨病在晚期癌症患者中较为常见，由聚甲基丙烯酸甲酯和无机骨水泥组成的局部载体用于化疗药物，能够实现高局部药物浓度，同时最大限度地减少全身副作用。还有研究展示了非甾体抗炎药（双氯芬酸）从涂层中的控释及其对成骨细胞生长的积极影响，多种细胞测试方法表明所制备的涂层在骨科领域具有潜在应用价值。
4D 打印在药物递送系统中的应用也逐渐受到关注。目前已经有多种 4D 打印的药物递送系统相关研究报道。例如，有研究开发了用于膀胱内药物递送的留置装置，该装置通过热熔挤出和熔融沉积建模 3D 打印制备，利用形状记忆特性在膀胱内保持一定时间，溶解或侵蚀后通过尿液排出；还有研究报道了基于形状记忆聚合物的可排出胃滞留系统，以及用于胃滞留药物递送的形状记忆装置等。此外，通过薄膜包衣技术开发的 4D 打印缓释系统、利用特定材料制备的可膨胀器官保持模型、专注于 4D 打印膀胱内药物递送系统进展的研究、制造具有 4D 特性的微针用于药物递送以及探索立体光刻制造可扩展药物洗脱 4D 装置等，都展示了 4D 打印在药物递送领域的创新和潜力。
与传统药物递送方法（如口服给药或注射）相比，4D 打印的药物递送系统能够通过结合适应性材料的特性和形态调节能力，制造出能够自主释放药物的载体，避免了传统方法可能导致的体内药物浓度大幅波动，影响治疗效果准确性的问题。可以预见，由 4D 打印构建的智能药物递送系统将为患者带来更舒适、安全的治疗体验。而且，4D 打印在药物递送系统中的应用范围不仅局限于骨科，在癌症治疗和慢性病管理等领域也具有巨大潜力和深远意义。在癌症治疗中，如晚期癌症患者的转移性骨病，借助 4D 打印技术，使用特定材料制成的局部化疗药物载体能够将高浓度药物递送至病变部位，有效减少药物在全身的扩散，降低对健康组织的损害，显著提高治疗效果并减少全身副作用的风险。在慢性病管理方面，如膀胱内留置装置，其独特的形状记忆特性使其能够长时间停留在膀胱内并持续释放药物，避免了传统频繁给药的不便，大大降低了给药频率，提高了患者的治疗依从性。这些应用充分表明，4D 打印药物递送系统能够根据不同疾病和患者需求灵活构建，与传统给药方法相比，在减少全身副作用、稳定药物浓度和提高治疗准确性方面具有明显优势，为患者带来更安全、舒适的治疗体验，推动医学技术迈向新的高度。
结论与未来趋势
4D 打印在骨科治疗领域展现出了变革性的潜力，具有诸多显著优势。在个性化治疗方面，能够根据患者独特的骨结构和病情定制各种<
