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这篇综述聚焦帕金森病（PD），深入探讨氧化应激与长链非编码 RNA（lncRNAs）在其发病机制中的关联。阐述了氧化应激引发 PD 的多种途径，以及 lncRNAs 对氧化应激的调控机制，为 PD 的研究和治疗提供了新思路。
### 帕金森病与氧化应激、lncRNAs 的研究背景
帕金森病（PD）是一种与年龄相关的进行性神经退行性疾病，全球约有一千万患者，发达国家患病率约 0.3%，中国 60 岁以上人群患病率约 1.0%。随着人口老龄化，患者数量逐年增加。其主要病理特征是大脑黑质致密部多巴胺能神经元逐渐丧失，导致纹状体中多巴胺（DA）减少，进而引发运动功能障碍，还伴有抑郁、记忆障碍等非运动症状。目前治疗 PD 的药物有限，一线药物左旋多巴存在不良反应多和部分患者不敏感的问题，因此研究 PD 的发病机制和探索新疗法迫在眉睫。
氧化应激在 PD 发病中起关键作用，它是体内氧化与抗氧化失衡的状态，会产生大量活性氧（ROS），包括超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基等。ROS 在正常生理情况下有重要功能，但过量时会破坏细胞结构和功能。近年来研究表明，氧化应激与 PD 的发生发展密切相关。
长链非编码 RNA（lncRNAs）是长度大于 200 个核苷酸的非编码 RNA，虽不编码蛋白质，但能调节多种细胞生物学过程，是潜在的生物功能标志物。在中枢神经系统（CNS）中，lncRNAs 高度表达，部分 lncRNAs 在 PD 中差异表达，参与 PD 的发病过程。而且，lncRNAs 和氧化应激在神经退行性变过程中相互关联，研究 lncRNAs 对氧化应激的调节机制，有助于深入理解 PD 的发病机制，为神经保护提供新视角。
lncRNAs 的调控机制
lncRNAs 是长度大于 200 个核苷酸的非编码 RNA 转录本。上世纪 70 年代发现非编码序列时，因其被认为无生物学功能而被称为 “垃圾 DNA”，但随着研究进展，发现它具有多种重要生物学功能。如今，lncRNAs 在调节正常细胞发育和功能方面发挥重要作用，其在神经发育、再生和神经退行性疾病中的作用成为研究热点。
根据 lncRNA 序列与蛋白质编码基因的相对位置，可将 lncRNAs 分为五类：正义 lncRNAs（序列与蛋白质编码基因重叠）、反义 lncRNAs（序列与蛋白质编码基因的反义链重叠）、双向 lncRNAs（从相对于蛋白质编码基因的不同双向启动子转录的序列）、内含子 lncRNAs（完整序列源自转录内含子，可独立转录或由前体 mRNA 加工产生）和基因间 lncRNAs（序列位于蛋白质编码基因之间且不重叠）。
lncRNAs 在发育和分化中起关键作用，其功能基于调节方式可分为三类：转录调控（诱导染色质重塑和修饰，作为蛋白质或染色质的支架或桥梁）、转录后调控（通过碱基互补配对与 mRNAs 结合，影响剪接、翻译等过程）以及与其他生物分子相互作用（结合特定蛋白伴侣调节蛋白活性、作为诱饵改变蛋白定位、作为支架形成更大的 RNA - 蛋白复合物或作为 miRNA 海绵与 miRNAs 相互作用）。
帕金森病中氧化应激的机制
在正常生理条件下，体内氧化和抗氧化功能处于平衡状态。当受到外界影响时，抗氧化能力下降，自由基无法及时清除，导致自由基积累，打破平衡，促进 PD 的发展。
ROS 是线粒体代谢的副产物，线粒体产生的超氧阴离子可被还原为 H2O2，正常情况下 H2O2会被过氧化氢酶分解为氧气和水，但在病理条件下，过氧化氢酶受损，H2O2释放到细胞质中，引发氧化应激。H2O2还可在铁等还原金属作用下通过芬顿反应生成羟基自由基，羟基自由基是 ROS 中危害最大的一种，会立即与周围物质反应，导致氧化应激。细胞内 ROS 的主要产生部位包括线粒体电子传递链（ETC）、内质网和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）复合物，其中线粒体电子传递是体内 ROS 的主要来源。
线粒体作为 ROS 的主要产生部位之一，极易受到氧化应激损伤。线粒体 DNA（mtDNA）没有组蛋白保护，易受氧化损伤。mtDNA 编码的大多数蛋白质参与 ETC，mtDNA 的突变和缺失会干扰 ETC，增加 ROS 生成，形成恶性循环，进一步损害线粒体。ETC 受损会导致线粒体功能障碍，影响细胞能量代谢，还会使线粒体蛋白功能异常，加剧线粒体功能障碍。线粒体功能障碍会增加 ROS 产生，损伤细胞膜、蛋白质和 DNA，引发氧化应激，导致细胞死亡和炎症。氧化应激和增加的 ROS 可激活小胶质细胞，释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子 -α（TNF - α）、白细胞介素 - 1β（IL - 1β）和白细胞介素 - 6（IL - 6），加剧炎症和神经元损伤。在 DA 神经元中，基质金属蛋白酶 3（MPP - 3）的活性形式会随氧化应激增加，激活小胶质细胞产生 ROS。因此，在 PD 治疗中，中和 ROS 的毒性作用和恢复神经退行性细胞的氧化还原平衡至关重要。
Nrf2 - ARE 信号通路
Nrf2 是碱性亮氨酸拉链家族成员，是体内强大的抗氧化应激调节转录因子。它由七个功能区域（Neh1 - 7）组成，Neh1 区域包含碱性区域 - 亮氨酸拉链（bZIP），激活后 Nrf2 进入细胞核，bZIP 与 Maf 相互作用形成异二聚体，识别抗氧化反应元件（AREs）的（A/G）TGA DNA 基序并结合，启动靶基因转录。Neh1 区域还包含功能定位信号；Neh2 区域含有多个赖氨酸残基，可与泛素结合调节 Nrf2 降解，是 Nrf2 与 kelch 样 ECH 相关蛋白 1（Keap1）的结合位点；Neh3 区域高度保守，与染色质结构域解旋酶 DNA 结合蛋白 6 结合调节 Nrf2 靶基因表达；Neh4 和 Neh5 结构域与下游基因转录起始有关；Neh6 主要参与氧化应激条件下 Nrf2 的降解。
当细胞受到氧化剂攻击时，Keap1 中的 ser104 发生突变，导致 Keap1 构象改变，无法结合 Nrf2，Nrf2 被释放并激活，进入细胞核与 Maf 和 ARE 蛋白结合，启动编码抗氧化酶的基因转录，提高细胞和组织抵抗氧化应激的能力，发挥保护作用。Nrf2/ARE 信号通路异常与 PD 的发生发展相关，激活该通路可减轻细胞和组织的氧化应激损伤。
线粒体功能障碍与氧化应激
线粒体是主要的耗氧细胞，含有多种氧化还原酶，可将单电子转移给氧分子生成超氧阴离子。在电子载体存在时，机体易产生 ROS。结构和功能完整的线粒体具有足够的抗氧化能力来平衡 ROS 的产生，但受损时，ROS 产生与抗氧化能力失衡，ROS 会进一步损伤线粒体，形成恶性循环。
1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶（MPTP）是一种能穿过血脑屏障的神经毒性污染物，氧化为活性形式 MPP+后，会选择性损伤 DA 神经元，阻断电子传输系统中的复合物 I，消耗三磷酸腺苷（ATP），增加细胞器内 ROS。此外，MPP+会降低线粒体基因表达，改变线粒体蛋白水平。PD 患者大脑中复合物 I 活性降低 30%，进一步证实了复合物 I 抑制与 PD 发病机制的关联。
多巴胺能神经元与氧化应激
黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元具有大的无髓鞘轴突，能量需求较高，在能量平衡方面处于劣势，尤其是在氧化应激下，能量生成和需求易失衡，导致能量需求超过供应，进一步促进氧化应激，导致 SNpc 多巴胺能神经元死亡。
DA 代谢也与氧化应激有关。在静息状态下，DA 通过突触小泡胞吐释放，再被细胞膜 DA 转运体重新吸收。单胺氧化酶（MAO）是负责 DA 氧化脱氨的线粒体酶，在 DA 代谢中起重要作用。细胞质中的 DA 在 MAO 作用下产生多巴醛（DOPAL），DOPAL 是强氧化剂，会促进 ROS 生成，对细胞造成氧化损伤。此外，DOPAL 可被乙醛脱氢酶解毒为 3,4 - 二羟基苯乙酸（DOPAC），当 DA 代谢受损时，DOPAC 会进一步氧化生成 ROS 和多巴醌，加重氧化应激。在黑质胶质细胞中，DA 在 MAO 作用下还可生成通透性高的 H2O2，与周围多巴胺能细胞发生交叉反应，产生有毒的羟基自由基，导致氧化应激。
钙超载与氧化应激
PD 中的线粒体氧化应激与 L 型 Ca2 +通道密切相关，SNpc 多巴胺能神经元通过 L 型 Ca2 +通道让细胞外 Ca2 +进入细胞质，维持 DA 合成水平，这使得 L 型 Ca2 +通道大部分时间处于开放状态，导致 SNpc 多巴胺能神经元存在基础线粒体氧化应激。SNpc 多巴胺能神经元对 Ca2 +通道的过度依赖是 Ca2 +介导的线粒体和内质网应激的关键因素。
离子型谷氨酸受体过度刺激会诱导过量 Ca2 +内流，导致氧化应激损伤。N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDARs）是神经系统中的主要离子型谷氨酸受体，在基底神经节包括 SNpc 广泛表达。在生理条件下，NMDARs 可产生正常 ROS，介导正常信号通路，支持神经元功能和存活，但在神经退行性疾病条件下，突触外 NMDARs 过度激活会导致过量 Ca2 +内流，通过氧化应激损伤细胞。此外，Ca2 +进入神经元需要消耗 ATP，这会增加体内 ATP 泵的负担，产生更多超氧阴离子。
神经炎症与氧化应激
神经炎症会导致 PD 患者神经元丢失。过度激活的小胶质细胞会释放一氧化氮和超氧阴离子等自由基，诱导和加重 CNS 氧化应激。在 PD 患者中，受损的多巴胺能神经元会释放神经黑色素、α - 突触核蛋白、基质金属蛋白酶 3（MMP3）等分子，激活小胶质细胞。神经黑色素包含多巴胺氧化物、蛋白质和脂质过氧化物，是 PD 中慢性神经炎症的分子之一，脑内注射神经黑色素可诱导黑质（SN）小胶质细胞强烈激活，增加一氧化氮释放。α - 突触核蛋白可激活小胶质细胞，导致多巴胺能神经元变性，还可刺激星形胶质细胞产生炎症调节因子，增加小胶质细胞的激活、趋化和扩散。MMP - 3 可促进小胶质细胞产生炎症因子，而自由基和炎症细胞产生的细胞因子又可诱导 MMP - 3 产生，形成恶性循环，导致神经炎症。在多巴胺能神经元中，MPP - 3 也可激活小胶质细胞产生 ROS。
基因突变与氧化应激
人类 mtDNA 结构紧凑，无内含子，缺乏组蛋白保护和修复系统，且靠近呼吸链，易受氧化应激影响。线粒体呼吸链产生的 ROS 是 mtDNA 突变的常见原因，ROS 诱导细胞膜损伤，会增加组织中 mtDNA 的突变率。由于 CNS 中不饱和脂肪酸含量高，抗氧化酶含量低，神经元更容易受到氧化应激损伤，其 mtDNA 突变率也高于普通组织。mtDNA 突变率与 PD 的发病率相关。
在 PD 患者中，DJ - 1、parkin 和 PINK1 等基因与线粒体功能有关。DJ - 1 可防止细胞因氧化应激死亡，可作为氧化还原成分，DJ - 1 突变小鼠的氧化 DA 生成增加，线粒体氧化应激显著增加，表明 DJ - 1 功能下降会促进由氧化应激导致的 PD。解偶联蛋白（UCP）是线粒体中的离子通道，其开放率随过氧化物增加而增加，DJ - 1 缺陷的 SNpc 多巴胺能神经元线粒体中 ROS 产生增加，表明 UCP 的防御功能降低。PINK1 和 Parkin 可调节线粒体质量，检测线粒体功能障碍，Parkin 和 PINK1 基因敲除或突变的小鼠在 CNS 中表现出线粒体损伤。
金属离子浓度与氧化应激
CNS 是铁、铜、锌、锰等金属离子的主要储存部位，这些金属离子参与神经系统的各种生理活动。铁参与氧运输、线粒体呼吸和 DNA 合成，过量铁会刺激芬顿反应，产生过量 ROS，导致 CNS 强烈氧化应激，损伤神经元细胞，还会降低还原型谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽的比例，破坏谷胱甘肽依赖的抗氧化防御系统，诱导脂质过氧化，最终导致多巴胺能神经元变性死亡。
铜离子主要分布在脑内的蓝斑和黑质，具有氧化还原电位，可作为多种酶的辅助因子或结构成分，参与细胞呼吸、自由基解毒、铁代谢和神经递质合成。CNS 中游离铜离子水平升高会对多巴胺能神经元造成氧化损伤，铜离子会抑制多巴胺能神经元中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH - 1）的表达，改变基底神经节中多巴胺能神经元的结构，导致 PD。在含有超氧化物、谷胱甘肽或抗坏血酸等还原剂的氧化还原反应中，铜可通过哈伯 - 韦斯循环催化 H2O2生成羟基自由基，诱导 DNA 氧化和断裂，对多巴胺能神经元造成氧化损伤。
锰是重要的微量元素，主要分布在脑内的苍白球和尾状核。锰离子常被多巴胺能神经元摄取，可通过二价阳离子转运体积累在线粒体或细胞核中。锰的神经毒性可能源于其对富含神经黑色素区域的亲和力以及对多种氧化环境的耐受性，导致 DA 自动氧化和 ROS 产生。锰常通过促进氧化应激反应和影响线粒体功能，破坏多巴胺能神经元的突触功能。
PD 的发病机制与线粒体功能障碍、多巴胺代谢、神经炎症、mtDNA 突变和异常金属离子浓度引起的氧化应激密切相关。目前尚无有效方法延缓 PD 的神经退行性进程，一些抗氧化剂虽被认为有神经保护作用，但无法阻止 PD 进展，因此在转录 / 转录后水平调节氧化应激可能是治疗 PD 的新途径。
PD 中 lncRNAs 与氧化应激的相互作用
新兴研究表明，调节某些 lncRNAs 的表达可能调节 CNS 的氧化应激反应，减轻病理性氧化应激损伤，发挥神经保护作用。但确认 lncRNAs 在氧化应激反应中的作用并不容易，需要进一步研究其整体调控机制。
MPP+诱导的模型显示出严重的氧化应激和炎症反应。研究发现，lncRNA 牛磺酸上调基因 1（TUG1）在 MPP+诱导的 SH - SY5Y 细胞和 MPTP 刺激的 PD 小鼠模型中表达上调。下调 TUG1 表达可抑制 MPP+诱导的细胞毒性，提高细胞活力，降低 ROS 水平，还可减轻 MPP+诱导细胞的神经炎症，降低 TNF - α 和 IL - 1β 的表达。作为 TUG1 海绵的 miR - 152 - 3p 表达下降，调节了 PD 小鼠体内黑质的病理损伤。
lncRNA DNA 损伤激活（NORAD）也参与调节 PD 体外模型中 MPP+诱导的细胞毒性。上调 NORAD 表达可减轻 MPP+诱导的细胞凋亡和线粒体功能障碍，降低 ROS 活性、乳酸脱氢酶（LDH）水平和半胱天冬酶 3/7 活性，表明 NORAD 可调节 PD 相关线粒体或凋亡信号通路的起始、发展或抑制。
在 PD 患者中，lncRNA 小核仁 RNA 宿主基因 7（SNHG7）表达上调。在 PD 大鼠模型中下调 SNHG7 可降低 LDH 表达，减弱丙二醛（MDA）水平，增强超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH - PX）水平。在 PD 细胞模型中抑制 SNHG7 可减轻炎症反应和氧化应激，提高细胞活力，抑制细胞凋亡。进一步研究发现，SNHG7 通过作为竞争性内源性 RNA（ceRNA）海绵吸附 miR - 425 - 5p，促进 TRAF5 介导的炎症和氧化应激，抑制 SNHG7 可通过 miR - 425 - 5p/TRAF5/NF - κB 信号通路改善 PD 神经元凋亡。
在 PD 细胞模型中，MPP+处理 SH - SY5Y 细胞会降低 SNHG12 表达，增强 miR - 138 - 5p 表达。上调 SNHG12 表达可提高细胞活力，增加 LDH 和 SOD 活性，降低 ROS 水平和裂解的半胱天冬酶 3 / 半胱天冬酶 3 比值，抑制 TNF - α 和 IL - 1β 炎症反应以及细胞凋亡。miR - 138 - 5p 是 SNHG12 的靶标，SNHG12 可能通过海绵吸附 miR - 138 - 5p 发挥神经保护作用，但具体机制有待进一步研究。
SNHG14 在相同的 PD 细胞模型中表达显著增强，敲低 SNHG14 可减轻 MPP+诱导的 SK - N - SH 细胞损伤，调节细胞周期停滞、细胞活力、氧化应激和凋亡。SNHG14 和 ATG10 是 miR - 519a - 3p 的 ceRNA，SNHG14 可通过海绵吸附 miR - 519a - 3p 正向调节 ATG<
