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为探究 RAC1 激活剂 DOCK2 在胆汁淤积（cholestasis）诱导的肝纤维化中的作用，河南中医药大学等研究人员开展相关研究。结果发现，抑制 DOCK2 可减轻肝损伤、炎症及纤维化。该研究为胆汁淤积性肝损伤治疗提供了潜在靶点，意义重大。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，肝脏就像一台勤劳的 “净化器”，默默过滤着血液中的杂质，维持身体的健康平衡。然而，胆汁淤积性肝损伤却像一个潜伏的 “破坏者”，悄然威胁着肝脏的正常功能。胆汁淤积是指胆汁形成和（或）流向胆管的过程受阻，导致有毒的疏水性胆汁盐等成分在肝细胞内潴留，引发炎症反应，严重时可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭 ，而目前其病理生理进展机制尚不明确。
在这样的背景下，河南中医药大学等机构的研究人员决心揭开胆汁淤积性肝损伤的神秘面纱，探寻新的治疗靶点。他们将目光聚焦于 Rac 家族小 GTP 酶 1（RAC1）的激活剂 —— 胞质分裂调控蛋白 2（DOCK2）。RAC1 已被认为是潜在的肝纤维化治疗靶点，但 DOCK2 在肝纤维化中的作用却鲜为人知。此次研究成果发表在《Biology Direct》杂志上，为该领域带来了新的曙光。
研究人员开展了一系列实验。首先，通过胆管结扎（BDL）手术构建小鼠胆汁淤积模型，同时利用腺病毒载体介导的 shRNA 敲低 DOCK2 表达。在细胞实验方面，培养 RAW264.7 小鼠巨噬细胞和永生化小鼠肝星状细胞（HSCs），并分别诱导其向 M1 巨噬细胞极化和向肌成纤维细胞转化，以研究 DOCK2 在其中的作用机制。实验中主要运用了实时定量 PCR（qPCR）、免疫组化（IHC）、蛋白质免疫印迹（Western blot）、高通量 RNA 测序（RNA-seq）等关键技术方法 。
研究结果如下：
- DOCK2 在 BDL 小鼠肝脏中上调：研究人员分析公共数据库中的 BDL 小鼠肝脏转录组数据集，发现 DOCK2 在 BDL 肝脏中显著高表达，且在疾病进展过程中逐渐上调，提示其在 BDL 诱导的肝损伤中可能发挥重要作用。
- 敲低 DOCK2 减轻 BDL 诱导的肝损伤：通过向小鼠注射 Ad_shDOCK2，发现敲低 DOCK2 后，BDL 小鼠肝脏的纤维化程度明显改善，肝重与体重比值降低，坏死面积减少，血清中肝损伤指标（总胆红素（T-Bil）、天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT））水平下降。
- 敲低 DOCK2 抑制肝脏炎症：在 BDL 术后 3 天（急性期），敲低 DOCK2 减少了肝脏中 F4/80+/DOCK2+和 F4/80+/iNOS+巨噬细胞的浸润，降低了 M1 巨噬细胞相关促炎细胞因子（IL-6、TNF-α 和 iNOS）的水平，同时减轻了 NLRP3 炎性小体的激活。
- 敲低 DOCK2 改善肝纤维化：在 BDL 术后 2 周（慢性期），敲低 DOCK2 减少了肝脏中 DOCK2+/α-SMA+细胞的数量，减弱了细胞外基质（ECM）的沉积，降低了纤维化相关基因（Acta2、Col1a1 和 Col3a1）的 mRNA 表达。
- DOCK2 激活 RAC1 促进 BDL 诱导的肝损伤进展：研究发现 DOCK2 与 RAC1 在肝脏中共定位，敲低 DOCK2 抑制了 RAC1 的激活，表明 DOCK2 可能通过激活 RAC1 参与肝损伤的进展。
- DOCK2 敲低抑制 LPS 诱导的小鼠巨噬细胞 M1 极化：在体外实验中，用脂多糖（LPS）刺激 RAW264.7 细胞诱导 M1 极化，发现敲低 DOCK2 可减少 iNOS 阳性 M1 巨噬细胞的数量，降低相关促炎细胞因子的 mRNA 表达，同时抑制 RAC1 的激活。
- DOCK2 敲低抑制 TGF-β1 诱导的小鼠 HSCs 向肌成纤维细胞的转化：用转化生长因子 -β1（TGF-β1）诱导 HSCs 向肌成纤维细胞转化，敲低 DOCK2 减少了 α-SMA 的表达，抑制了 RAC1 的激活。通过 mRNA 测序分析发现，DOCK2 敲低后，相关差异表达基因（DEGs）主要富集在与免疫反应、细胞生长调节和 ECM 组织相关的生物学过程和信号通路中。
综合研究结果和讨论部分，该研究首次证实 RAC1 激活剂 DOCK2 通过调节 M1 巨噬细胞极化和肝星状细胞激活，促进胆汁淤积诱导的肝脏炎症和纤维化。敲低 DOCK2 能够改善胆汁淤积性肝损伤，这表明 DOCK2 有望成为胆汁淤积性肝损伤潜在的治疗靶点，为开发新的治疗策略提供了理论依据和实验基础，对推动肝脏疾病治疗领域的发展具有重要意义。
