综述：靶向 cGAS-STING 为肺部疾病提供治疗选择

这篇综述聚焦 cGAS-STING 通路在肺部疾病中的作用。cGAS（环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶）和 STING（干扰素基因刺激蛋白）是 1 型干扰素反应的关键元件，其异常激活与多种肺部疾病相关。文中探讨了相关机制，并总结了靶向该通路的小分子化合物，为肺部疾病治疗提供新方向。

　　

cGAS-STING 通路的发现历程

cGAS-STING DNA 感知通路的发现可追溯到 1937 年，当时基于猴子感染一种病毒后能免受另一种病毒感染的现象，人们提出了病毒干扰的概念。1957 年，Isaacs 和 Lindenmann 发现用灭活流感病毒处理的细胞能产生一种可保护新鲜细胞免受活病毒感染的可溶性因子，并将其命名为 “干扰素”（IFN）。此后，随着 NF-κB、干扰素转录因子（IRFs）家族等的发现，人们对病毒感染相关的转录调节有了更深入的了解。但细胞内核酸的上游传感器一直未明确。2004 年，维甲酸诱导基因 I（RIG-I）和黑色素瘤分化相关基因 5（MDA5）被鉴定为胞质双链 RNA（dsRNA）传感器，2005 年线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）被发现，构成了 RIG-I-MAVS 通路来检测 RNA。而胞质 DNA 的传感器长期缺失，直到 2008 年 STING 被确定为胞质 DNA 信号的衔接蛋白，随后 cGAS 被发现，它能作为直接的 DNA 受体产生内源性环二核苷酸第二信使分子环鸟苷酸 - 腺苷酸（cGAMP），进而激活 STING ，至此 cGAS-STING 通路得以明确。

cGAS-STING 信号轴概述

cGAS 是一种 DNA 感知核苷酸转移酶，位于 STING 上游，二者构成的 cGAS-STING 信号轴在检测病原核外 DNA、启动 1 型干扰素先天免疫激活中发挥着关键作用，是先天免疫反应的重要组成部分。cGAS 可感知微生物（如病毒、细菌、原生动物）的双链 DNA，也能被内源性 DNA、线粒体释放的 DNA 或基因毒性应激介导的核外染色质激活。当 cGAS 与 dsDNA 结合后，会发生构象变化并激活，催化三磷酸鸟苷（GTP）和三磷酸腺苷（ATP）转化为 2′,3′- 环鸟苷酸 - 腺苷酸（cGAMP）。cGAMP 与内质网定位的跨膜蛋白衔接子 STING 结合并激活它，使其从内质网转运到高尔基体。在高尔基体，STING 招募 TANK 结合激酶 1（TBK1）和 IκB 激酶（IKK），TBK1 磷酸化干扰素调节因子 3（IRF3），IRF3 二聚化并转位到细胞核，激活编码 1 型干扰素（如干扰素 -β（IFNβ））的基因转录，启动抗病毒防御机制；同时，IKK 磷酸化核因子 -κB（NF-κB）抑制剂 IκBα，导致 NF-κB 核转位，增强促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素 - 6（IL-6））的表达。激活后的 STING 会被转运到内溶酶体进行降解。cGAS-STING 轴对维持组织稳态和宿主防御至关重要，但其功能失调会激活促炎信号通路，引发炎症、自身免疫、退行性疾病及癌症 。

cGAS-STING 在肺部疾病中的作用

• 急性肺损伤：多项研究表明，cGAS-STING 轴在急性肺损伤的发病机制中起重要作用。在烧伤诱导的急性肺损伤大鼠模型中，血浆线粒体 DNA（mtDNA）增加激活 cGAS-STING 通路，导致中性粒细胞浸润；出血性休克（HS）诱导释放的细胞外冷诱导 RNA 结合蛋白（eCIRP）通过与 Toll 样受体 4（TLR4）结合，激活 STING、TBK1 和 IRF3，促进 mtDNA 释放，进而刺激 cGAS/STING，诱导 IFN-α/β 表达，加重组织损伤和炎症 。百草枯（PQ）诱导的急性肺损伤中，STING/IRF3 轴被激活。在肺缺血 / 再灌注（I/R）损伤中，gasdermin D（GSDMD）通过激活 mtDNA-cGAS-STING 通路促进中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成，而 H-151 对 cGAS-STING 轴的药理抑制可阻止 NETs 合成 。此外，在脓毒症相关急性肺损伤中，cGAS-STING 轴同样参与发病过程，如单核细胞来源的巨噬细胞（CD11b⁺巨噬细胞）可通过抑制 STING 信号减轻炎症，而其缺失会加重肺损伤；STING 还通过胞质 DNA-STING-NLRP3 轴参与疾病进展，抑制 cGAS 可减轻脓毒症相关急性肺损伤 。
• 肺纤维化：研究发现，非经典的 cGAS/STING/PERK/eIF2α 轴可促进肺和肾纤维化，且不依赖于未折叠蛋白反应（UPR）、自噬及 TBK1/IKKε 。肺泡巨噬细胞内的外泌体 Ficolin B 通过促进 cGAS-STING 触发的铁死亡，加重博来霉素诱导的肺损伤；纳米塑料（NPs）可激活 cGAS-STING 通路，诱导肺纤维化、炎症、细胞凋亡和坏死 。
• 慢性阻塞性肺疾病（COPD）：STING 参与 COPD 的发病过程。非典型流感嗜血杆菌（NTHI）感染可上调 COPD 小鼠 STING 表达，其 DNA 可通过 cGAS-STING 轴触发 IFN-1 反应；香烟烟雾暴露可诱导 COPD，促进呼吸道损伤和 dsDNA 释放，激活 cGAS/STING/IFN-1 肺炎症，抑制 cGAS、STING 或 IFNAR 可减轻肺炎症，提示该通路可作为 COPD 的治疗靶点 。
• 胰腺炎相关肺损伤：急性胰腺炎（AP）常并发炎症性肺损伤。在 AP 小鼠和患者肺部，可观察到 mtDNA、氧化 mtDNA 和 JMJD3 表达上调，mtDNA 或氧化 mtDNA 通过 STING/TLR9 途径上调 JMJD3，促进炎症，抑制 TLR9/STING 途径或 JMJD3 可减轻 AP 相关肺损伤 。此外，STING 还促进巨噬细胞凋亡，调节巨噬细胞表型，参与重症 AP 相关肺损伤 。
• 放射性肺损伤（RILI）：在辐射暴露后的小鼠模型和临床肺组织中，cGAS-STING 轴活性上调。沉默 cGAS 或 STING 可减轻小鼠肺组织的纤维化和炎症，抑制 NLRP3 炎性小体和细胞焦亡。辐射治疗可增强自身 dsDNA 释放，激活 cGAS-STING 和 NLRP3 介导的细胞焦亡；同时，辐射促进受损 DNA 释放，激活巨噬细胞 STING，导致巨噬细胞极化 / 募集，诱导 RILI 。抑制 USP11 可减轻 RILI，因其可稳定去泛素化酶 OTUD5，进而稳定 STING 并介导 RILI 。
• 肺动脉高压：在 SU5416 加缺氧（Su/Hy）诱导的大鼠肺动脉高压（PAH）模型中，STING 表达增加。STING 可调节 NLRP3 表达，抑制其活性可减轻炎症和肺动脉压力；此外，STING 还通过调节凝血因子 II（凝血酶）受体样 3（F2RL3），靶向干扰素和骨形态发生蛋白受体 2（BMPR2）信号通路，参与 PAH 的发生发展 。
• 肺部炎症：在纤维化间质性肺疾病（ILD）患者的肺部可检测到激活的 STING 。肺炎链球菌产生的过氧化氢可诱导 mtDNA 释放，通过 STING 促进肺细胞的 IFN-1 反应；cGAS-STING 在单核细胞中促进 MyD88 途径，导致肺炎球菌感染时 IFNγ 分泌。肥胖患者肺部 STING 表达和炎症增强，抑制 STING 可预防肥胖诱导的肺部炎症 。
• 哮喘：cGAMP 作为 2 型佐剂，可通过激活 STING/TBK1/IRF3/7 轴诱导过敏性哮喘，IL-33 和 IL-33 受体（ST2）可作为治疗过敏性哮喘的新靶点 。
• 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关肺血管炎（AAPV）：活动性自身免疫性 AAV 患者体内 cGAMP 和 IFN-I 水平升高，STING/IRF3/IFN-I 轴在免疫细胞浸润、肺出血和肺病理过程中起重要作用 。
• 婴儿期发病的 STING 相关血管病变（SAVI）：SAVI 是一种由编码 STING 的 TMEM173 功能获得性突变引起的自身炎症性疾病，其特征包括间质性肺疾病、血管病变、过早死亡和溃疡性皮肤损伤。不同突变的 SAVI 相关 STING 可导致不同的免疫细胞功能障碍和肺部疾病，如 N153S 突变可激活 IRF3 非依赖性免疫细胞功能障碍和肺部疾病，p.Arg284Ser 突变可触发 IFN 基因激活 。
• 肺硅沉着病：硅沉着病患者痰液中 dsDNA 和 CXCL10 增加，二氧化硅微粒可诱导 dsDNA 泄漏，通过 STING-IFN-1 轴引发炎症和 CXCL10 表达，cGAS 进一步促进 STING 活性。DNase I 可降解 dsDNA，阻止二氧化硅诱导的 STING 介导的 IFN-1 活性和肺部炎症，而敲除 STING 可减轻硅沉着病的炎症和纤维化巨噬细胞反应 。

cGAS-STING 抑制在肺部疾病治疗中的潜力

许多化合物通过靶向 cGAS-STING 通路在肺部疾病治疗中展现出潜力。

• 急性肺损伤：TBK1 抑制剂 amlexanox 经口服和鼻内给药可减轻 cGAMP 诱导的雌性 C57BL/6J 小鼠的肺过敏性炎症；C-176 可减轻肠缺血 / 再灌注损伤小鼠的肺凋亡和细胞焦亡，其对急性肺损伤的保护作用可被化合物 C 逆转，C-176 通过激活 AMPK 减轻肠缺血 / 再灌注介导的急性肺损伤；cGAS 抑制剂 RU.521 可减轻内质网应激（ERS），缓解肺泡上皮 II 型细胞的炎症反应、氧化应激和凋亡，促进肺通气功能；GSDMD 抑制剂二硫仑可减少肺 I/R 中的病理损伤和 NETs 释放；Apigenin（4,5,7 - 三羟基黄酮）可减轻 LPS 诱导的小鼠肺炎症和水肿，通过抑制 STING-IRF3 通路发挥作用；Perillaldehyde 通过抑制 cGAS-STING 介导的 IRF3-NF-κB 信号减轻 LPS 诱导的急性肺损伤；Licorice flavonoids（甘草黄酮）可抑制 cGAS-STING 通路激活，减轻脓毒性急性肺损伤；化合物 29 通过抑制巨噬细胞激活、减少 IRF3 和 p65 核转位、破坏 STING-IRF3-NF-κB 通路，抑制脓毒性急性肺损伤；Tanreqing（痰热清）通过下调 STING 信号通路抑制脓毒性急性肺损伤；Gelsevirine 作为新型 STING 抑制剂可减轻脓毒性急性肺损伤；H-151、熊去氧胆酸、DNase I 和可溶性 CD4 等均可通过减轻 cGAS-STING 通路抑制脓毒性急性肺损伤 。4 - 辛基衣康酸（4-OI）可减轻 ARDS 小鼠的肺损伤，抑制线粒体功能障碍和 NLRP3 介导的细胞焦亡，通过 STING/IRF3 依赖机制发挥作用 。
• 肺纤维化：Juglanin 通过抑制 STING 信号减轻博来霉素诱导的肺损伤和纤维化；Fluvoxamine（氟伏沙明）通过抑制 cGAS-STING 改善肺功能，减轻肺纤维化；Tanreqing injection（痰热清注射液）通过抑制 STING 介导的内质网应激（ERS）信号通路，减轻博来霉素诱导的肺水肿、肺功能障碍和肺纤维化；20 (S)-Protopanaxadiol（PPD）通过激活 AMPK 抑制 STING 表达和 TGF-β1/Smad2 信号通路，增加博来霉素处理小鼠的生存率，减轻肺纤维化；QFAE-nB 通过灭活 STING、减少 TBK1-IRF3 和 TBK1-NF-κB 信号转导减轻肺纤维化；Qingfei xieding prescription（清肺协定方）通过抑制 mtDNA-cGAS-STING 诱导的炎症和激活自噬，降低死亡率，改善肺纤维化；GSK2656157 抑制 PERK-eIF2α 信号通路的激活，减轻肺纤维化 。
• 肺部炎症：C-176 抑制 STING 可减轻肥胖诱导的肺部炎症，降低肺组织中 STING 表达和促炎细胞因子水平 。
• 肺动脉高压：STING 抑制剂（如 C-176）可减轻 Su/Hy 诱导的肺动脉压力升高，抑制 NLRP3 炎性小体和促炎细胞因子的激活 。
• 放射性肺损伤：Pulmozyme（一种治疗囊性纤维化的老药）通过降解细胞外 dsDNA，使 cGAS-STING-NLRP3 信号通路失活，减轻 RILI；CCL2 抑制剂 Bindarit 通过减少巨噬细胞的募集和极化，缓解 RILI 。
• COPD：STING 抑制剂 H-151 与地塞米松联合使用，可通过上调 HDAC2 增强类固醇反应性，减轻类固醇抵抗性 COPD 成纤维细胞的重塑 。
• 胰腺炎相关肺损伤：GSK-J4 抑制 JMJD3 可减轻肺病理损伤，减少肺和外周血中 TNFα⁺CD45⁺CD11b⁺Ly6C⁺炎症单核细胞的百分比；C-176 通过调节巨噬细胞极化和抑制凋亡，减轻 caerulein 和 LPS 诱导的小鼠模型中的肺损伤和炎症 。
• AAPV：抑制 IFNAR-1、STING 或 JAK1/2 可降低疾病严重程度，促进恢复；H151 抑制血管炎相关体重减轻，减少肺出血发生率，降低白细胞在支气管肺泡灌洗液（BAL）中的浸润；Baricitinib 靶向 IFNAR-I 下游的 JAK1，可减轻体重减轻和肺组织病理学变化，减少出血程度 。

结论与展望

越来越多的证据表明，cGAS-STING 通路激活在多种肺部疾病的发病机制中起关键作用。许多生物活性化合物通过抑制该通路展现出治疗肺部疾病的潜力，为肺部疾病的治疗提供了新策略。然而，仍有许多问题有待解决。需要进一步研究不同类型肺部疾病中 cGAS-STING 及其下游信号通路激活的分子机制；探索 cGAS-STING 激活与各种调节性细胞死亡（RCD）途径（如铁死亡、自噬和细胞焦亡）之间的相互作用；明确 cGAS-STING 触发疾病的信号通路和细胞传递过程；深入了解 cGAS-STING 在转录调控、翻译后修饰和表观遗传修饰层面的调节机制；确定在肺部疾病中调节 cGAS-STING 的基因和蛋白质。尽管存在这些挑战，但抑制 cGAS-STING 通路仍是治疗肺部疾病的一个重要新方向，对 cGAS-STING 与疾病发病机制关系的深入研究以及其药理拮抗作用的探索，有望为肺部疾病的治疗带来新的突破。